Tratamiento del hipertiroidismo

                               

Recomendaciones terapéuticas, análisis del problema clínico y de los mecanismos de los beneficios. Revisión del problema clínico y los potenciales efectos adversos.

Una mujer de 37 años con palpitaciones, temblores, disnea y pérdida de peso de 9 kg recibió un diagnóstico de hipertiroidismo de Graves. En el momento del diagnóstico presentaba proptosis leve y diplopía, sin signos de inflamación  ocular. La glándula tiroides tenía 2 veces el tamaño normal. No se palpaban nódulos. La concentración de triiodotironina sérica inicial (T3) era 655 ng/dl y la concentración de tiroxina libre (T4), de 5,7 ng/dl. Fue tratada con metimazol durante 1 año y las pruebas de la función tiroidea se normalizaron. Diez semanas antes de la presentación actual se había suspendió el metimazol, reapareciendo las palpitaciones y los temblores. La  concentración sérica de T3 es de 345 ng/dl (73 pmol/l) y de T4 libre 2,8 ng/dl (36,0 pmol/l). No es fumadora. Tiene una hija de 3 años y desea quedar embarazada de nuevo. Su endocrinólogo recomienda la tiroidectomía con yodo radiactivo (I131).  

Problema clínicoEl hipertiroidismo es un trastorno predominante en las mujeres. El hipertiroidismo manifiesto, que se define por la presencia de concentraciones séricas de tirotrofina (TSH) por debajo de lo normal y concentraciones de T3 y T4 libre elevadas, tiene una prevalencia de aproximadamente 0,6% en las mujeres. En una revisión de varios estudios a gran escala, la incidencia de hipertiroidismo fue de aproximadamente 0,4 casos por 1.000 mujeres por año mientras que la incidencia en los hombres fue ≤ 25% que en las mujeres. En Estados Unidos, el hipertiroidismo subclínico, definido por la presencia de niveles subnormales de TSH sérica con niveles normales de T3 y T4 libre, tiene una prevalencia del 0,7%. En Estados Unidos, la causa más común de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves en todos los grupos de edad y en las zonas en las que la población tiene deficiencia de yodo, la prevalecen de adenoma tóxico y bocio multinodular aumentan con la edad y en las personas mayores estos trastornos son más comunes que la enfermedad de Graves.El hipertiroidismo no tratado puede provocar la aparición de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la fibrilación auricular, la miocardiopatía y la insuficiencia cardíaca congestiva grave. La tirotoxicosis (o tormenta tiroidea) se asocia con una mortalidad del 20 al 50%. El aumento del recambio óseo que ocurre en el hipertiroidismo no tratado es causa de osteoporosis y fracturas.
Fisiopatología y el efecto del tratamientoLas hormonas tiroidea actúa uniéndose a receptores específicos para la hormona tiroidea, los cuales interactúan con los elementos de respuesta a la hormona sobre múltiples genes, modificando la transcripción en prácticamente todos los tejidos. También se han descrito muchas acciones no genómicas. Se produce un aumento de la termogénesis para lo cual contribuyen, entre otros mecanismos, la mayor expresión de receptores adrenérgicos ß y de la producción de AMP cíclico, la expresión diferencial de isoformas de AMP cíclico, y una reducción de la expresión de subunidades de proteína G inhibitoria. Además de su efecto sobre la salud cardiaca y esquelética, el hipertiroidismo tiene efectos adversos en prácticamente todos los sistemas de órganos. El estado hiperadrenérgico que lo acompaña lleva a la agitación y el insomnio; puede haber disnea debido al aumento del consumo de oxígeno, la anemia y la debilidad en los músculos respiratorios; aumento de la motilidad intestinal con la consecuente diarrea y, miopatía, la cual se manifiesta como debilidad muscular proximal.La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmune causado por un anticuerpo que actúa como agonista en el receptor de la TSH. El resultado es la falta de regulación de la síntesis de hormona tiroidea. En casi el 30% de los pacientes se produce la remisión espontánea. La oftalmopatía, caracterizada por la inflamación del tejido conectivo periorbitario y retrorbitario, la grasa y el músculo, se hace clínicamente evidente en aproximadamente un tercio de los pacientes y solo aparece en la enfermedad de Graves. Los receptores de TSH se encuentran en los fibroblastos y los adipositos de la órbita, los que probablemente son el objetivo autoinmune responsable de la oftalmopatía de Graves.El adenoma tóxico y el bocio multinodular provocan la síntesis autónoma y no regulada de las hormonas tiroideas. En algunos casos, la causa es una mutación del gen del receptor de la TSH, que resulta en una activación constitutiva. El adenoma tóxico y el bocio multinodular no están asociados con oftalmopatía; estas condiciones no se resuelven espontáneamente a menos que el hipertiroidismo haya sido precipitado por la administración farmacológica de cantidades de yodo o, en casos raros, por el infarto espontáneo de un adenoma tóxico.El yodo es un sustrato para la síntesis de las hormonas tiroideas y es transportado activamente dentro de las células tiroideas foliculares por un cotransportador de yodo. Se oxida y se liga por uniones covalentes a los residuos tirosilo de la tiroglobulina. La unión de los residuos tirosilo yodados da como resultado la formación de T4 y T3, las cuales se almacenan en el espacio coloideo. El I131 es procesado de manera similar y sus emisiones ß provocan la necrosis tisular haciendo una ablación efectiva del tejido tiroideo funcional, lo que ocurre en el curso de 6 a 18 semanas o más.Para estimular la captación de yodo por las células foliculares el tejido tiroideo normal requiere TSH. Dado que en la enfermedad de Graves los anticuerpos del receptor de TSH activan los receptores de TSH, el I131 se concentra en todo la glándula. En cambio, en el adenoma tóxico o en el bocio nodular tóxico, la TSH es suprimida por el estado hipertiroideo y se concentra solo en el tejido autónomo (es decir, que no está sujeto a la regulación normal de la TSH). Sin embargo, si el paciente es tratado con medicamentos antitiroideos antes de la administración del I131, y si los niveles de TSH pueden llegar a ser normales o elevados, entonces, el I131 se concentra tanto en el tejido tiroideo autónomo como en el normal.
Evidencia ClínicaEl I131 se ha utilizado para el tratamiento de hipertiroidismo de Graves desde la década de 1940, y las conclusiones respecto de su eficacia se basan principalmente más en la extensa experiencia clínica que en ensayos aleatorizados. Un estudio aleatorizado y controlado de 179 pacientes con hipertiroidismo de Graves, en el que no participaron pacientes menores de 35 años, comparó los efectos del I131 con los de la cirugía y los fármacos antitiroideos. De los 71 pacientes que fueron tratados durante con metimazol, el 16% presentó reacciones adversas, el 6% mostró una respuesta inadecuada al tratamiento y el 37% experimentó una recaída. De los 67 pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico, ninguno tuvo complicaciones y hubo recaídas en el 6% de los casos.Treinta y nueve de los 41 pacientes tratados con I131 desarrollaron hipotiroidismo; los otros 2 pacientes rechazaron el tratamiento asignado. En promedio, la primera dosis de I131 fue relativamente baja, 6,8 mCi (252 MBq) mientras que 18 de los pacientes tratados requirieron más de una dosis. Este ensayo mostró que la oftalmopatía empeoró en los pacientes tratados con I131, en comparación con los pacientes que recibieron otros tratamientos: la oftalmopatía empeoró en el 10% de los pacientes que recibieron metimazol, el 16% de los operados y el 33% de los tratados con I131. Sin embargo, 14 a 21 años más tarde, el grado de satisfacción de los pacientes fue equivalente con las tres formas terapéuticas.
Uso clínicoExisten 3 tratamientos eficaces para el hipertiroidismo. El tratamiento con I131 y la cirugía se consideran terapias definitivas, ya que el principal objetivo de estos enfoques terapéuticos es la destrucción del tejido tiroideo hiperfuncionante. Los fármacos antitiroideos (carbimazol, metimazol y propiltiouracilo) se utilizan de dos maneras. Antes de la administración del I131 y habitualmente antes de la cirugía; el tratamiento se indica durante varias semanas para asegurar el estado eutiroideo. Los fármacos antitiroideos también se utilizan en el hipertiroidismo de Graves durante 1-2 años, o más, con el objetivo de lograr la remisión. El tratamiento a largo plazo del adenoma tóxico o del bocio nodular tóxico con fármacos antitiroideos no logra la remisión del hipertiroidismo; en estos casos está indicado el tratamiento precoz definitivo con I131.La elección del tratamiento implica múltiples consideraciones y lo mejor es que un endocrinólogo evalúe los beneficios y los riesgos de cada tratamiento; pero, en última instancia, la decisión debe respetar las preferencias razonables del paciente.Un estudio de 1991 realizado por los miembros de las asociaciones de la tiroides en América, Europa y Japón mostró que el uso de I131 es más popular en Norteamérica, donde el 69% de los médicos lo recomienda como el tratamiento de primera línea para un caso típico de enfermedad de Graves, en comparación con el 22% de los médicos europeos y el 11% de Japón. Se desconocen las razones de estas diferencias.Las contraindicaciones absolutas para el tratamiento con I131 son el embarazo, la lactancia y la incapacidad para cumplir con las normas de seguridad radiológica. El I131  se considera seguro para ser administrado a mujeres en edad fértil y niños mayores. Los pacientes alérgicos a los agentes de contraste radiológico yodado generalmente no son alérgicos al I131.La oftalmopatía de gravedad moderada puede ser una contraindicación para el tratamiento con I131 ya que el mismo puede agravar la situación. El empeoramiento de la oftalmopatía es más común en los fumadores de cigarrillos que en los no fumadores. La administración concomitante de glucocorticoides mitiga las exacerbaciones, por lo menos en los pacientes con oftalmopatía leve.Los bloqueantes adrenérgicos ß, si bien no están contraindicados, generalmente se administran cuando se hace el diagnóstico de hipertiroidismo, con el fin de mejorar los síntomas. La mayoría de los endocrinólogos también tratan a los pacientes de alto riesgo con fármacos antitiroideos durante varias semanas, antes de la administración del I131, intentando lograr lo más rápidamente posible una función tiroidea normal o casi normal. Los pacientes de alto riesgo son las personas de edad avanzada, los pacientes con enfermedades cardiovasculares subyacentes y los pacientes con síntomas de hipertiroidismo grave o con concentraciones de hormona tiroidea 2-3 veces superiores al límite superior normal. El tratamiento previo con un fármaco antitiroideo puede aumentar el riesgo de fracaso terapéutico con la dosis inicial de I131. En un estudio, esto ocurrió después de la administración de propiltiouracilo pero no de metimazol. Este efecto puede ser compensado utilizando dosis más elevadas de I131. Los fármacos antitiroideos se deben suspender 2 a 3 días antes de la administración del I131.El I131 se administra por vía oral en una dosis única, en líquido o cápsulas. Un ensayo aleatorizado mostró la superioridad de los regímenes con dosis calculadas, que tienen en cuenta el peso estimado de la tiroides en gramos, la dosis deseada (100 a 200 µCi/gr), y la captación de I131 de 24 horas. Sin embargo, otro estudio informó que el uso de 3 dosis fijas en cantidades basadas en el tamaño de la glándula determinado por la palpación (5, 10, o 15 mCi [185, 370, o 555 MBq]) fue efectivo. En general, se prefiere el uso de dosis calculadas, ya que la prueba de captación del I131 también puede ser utilizada para ayudar a determinar la causa del hipertiroidismo.El yodo se absorbe rápidamente, se concentra en la glándula tiroides y se elimina por el riñón o a través de la hemodiálisis. La depuración del I131 está reducida en los pacientes con insuficiencia renal, lo que significa que los órganos y la médula ósea están efectivamente expuestos a las dosis mayores.Poco a poco se produce la necrosis celular inducida por el I131 ya que debe transcurrir un lapso de 6 a 18 semanas para que aparezca el hipotiroidismo o el eutiroidismo. Durante ese intervalo y antes de que se resuelva, el hipertiroidismo puede empeorar transitoriamente. Si el paciente recibía previamente medicamentos antitiroideos, se los puede volver a administrar a los 3 a 7 días, tras la administración de I131 mientras que el tratamiento con los bloqueantes adrenérgicos ß habitualmente es continuo. La función tiroidea se monitorea a intervalos de 4 a 6 semanas. Cuando la función tiroidea ya se ha normalizado, se suspende el tratamiento con bloqueantes ß y los fármacos antitiroideos y se comienza a administrar levotiroxina, con el objetivo de mantener la función tiroidea normal. La supresión de la TSH sérica puede ser prolongada después de un tratamiento exitoso, por lo que varios meses después del tratamiento con I131 es esencial medir la T4 libre y la T3.Si se administra una cantidad suficiente de I131, el 80-90% de los pacientes con enfermedad de Graves desarrolla hipotiroidismo y el 14% de los pacientes requiere más tratamiento. El fracaso de la primera dosis para curar el hipertiroidismo y la necesidad de un segundo curso terapéutico pueden hacerse evidente después de un intervalo tan corto como 3 meses, reflejado por la falta de regresión del tamaño de la glándula y porque los niveles de la TSH siguen siendo bastante elevados. Sin embargo, si a los 3 meses del tratamiento inicial el grado de hipertiroidismo es mínimo, los niveles de hormonas pueden acercarse a la normalidad en forma más paulatina o llegar al rango de hipotiroidismo, evitando la necesidad de un retratamiento.Lograr la función normal de la tiroides después de una sola dosis de I131 es un objetivo difícil de alcanzar. La estimulación continua de los receptores de TSH en el tejido que no ha respondido al tratamiento puede causar hipertiroidismo recurrente. Más comúnmente, después que el tratamiento ha concluído se produce el hipotiroidismo. El objetivo del tratamiento con I131 en los pacientes con enfermedad de Graves es la ablación completa de la glándula.En los pacientes con adenoma tóxico, el objetivo de la terapia consiste en extirpar solo el adenoma. Si el I131 se administra cuando el nivel de TSH se suprime como resultado del estado hipertiroideo de los pacientes, dicha hormona no se concentra en el tejido normal extraganglionar y el paciente debe estar eutiroideo después de la ablación del adenoma. Sin embargo, si el paciente hizo un tratamiento previo con fármacos antitiroideos y los niveles de TSH no se suprimen en el momento del tratamiento, es posible que se produzca un estado hipotiroideo, lo que permite que el I131 se concentre en el epitelio normal del tiroides. En los pacientes con bocio nodular tóxico, el pronóstico depende del grado de autonomía del tejido glandular y del nivel de TSH en el momento del tratamiento. Sin embargo, otro objetivo puede ser la reducción del tamaño del bocio: los niveles normales o elevados de la TSH facilitan la captación del yodo tanto en el tejido tiroideo autónomo como en el no autónomo y la reducción del tamaño del bocio, pero aumenta el riesgo de hipotiroidismo.En el 10-30% de los pacientes con adenoma tóxico es necesario volver a tratar con I131 como así en el 6-18% de los pacientes con bocio nodular tóxico. El hipotiroidismo se produce solo en el 3% de los pacientes después de 1 año de tratamiento, pero está presente en el 24-60% de los pacientes después de 20 a 24 años, y ocurre más comúnmente en los pacientes que también tienen tiroiditis de Hashimoto. El I131 también reduce el tamaño del bocio en el 40% de los casos y mejora los síntomas de compresión en algo menos del 50% de los pacientes.En Estados Unidos, el I131 se administra en forma ambulatoria, pero algunos países requieren varios días de hospitalización por razones de seguridad radiológica, dependiendo de la dosis,. En la actualidad, los requisitos de seguridad radiológica varían de un estado a otro y más marcadamente de un país a otro, dependiendo de la dosis de radiación administrada o retenida. Por lo general, se recomienda a los pacientes que eviten el contacto con niños y embarazadas durante 1 semana o más; que restrinjan el contacto cercano con mujeres adultas no embarazadas durante varios días (por ej., no más de 2 horas para un contacto dentro de un radio de 1,8 metros o menos), y que se an meticulosos en el uso del baño y la higiene.La administración de una dosis promedio de I131 cuesta 392 a 750 dólares. En un análisis, el costo general del tratamiento para el hipertiroidismo de Graves, teniendo en cuenta las pruebas de laboratorio, las imágenes, las visitas al consultorio, y las posibles complicaciones, se calcula en 23.610 dólares para el  I131 y 33.195 dólares para la cirugía, de acuerdo con los datos brindados por Medicare en 2007. Puede haber costos adicionales para el paciente como resultado del lucro cesante o la necesidad de proporcionar cuidado a los niños debido a los requisitos de seguridad radiológica.
Efectos adversosLa tiroiditis por radiación, una inflamación dolorosa de la tiroides, se produce en el 1% de los pacientes y dura unas pocas semanas. Esta condición se asocia frecuentemente con la exacerbación de la tirotoxicosis por liberación de hormonas tiroideas debido a la destrucción glandular. El tratamiento generalmente consiste en antiinflamatorios no esteroideos y bloqueantes adrenérgicos ß, pero para aliviar el dolor, algunos pacientes requieren glucocorticoides.Después del tratamiento con I131, el 5% de los pacientes con bocio nodular tóxico desarrolla la enfermedad de Graves. Es probable que la liberación de antígenos del tejido tiroideo inflamado desencadene la producción de anticuerpos contra el receptor de TSH. Esta condición se trata con una segunda dosis de I131.En la mayoría de los estudios, el I131 no se asoció con mayor riesgo de cáncer. El Grupo de Estudio del Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up ha hecho el seguimiento de 35.593 pacientes después del tratamiento del hipertiroidismo; después de un seguimiento medio de 21 años, dicho grupo informó que no hubo aumento del riesgo global de muerte por cáncer entre los pacientes que recibieron I131. Hubo un pequeño aumento del riesgo de cáncer de tiroides, principalmente entre los pacientes con bocio nodular tóxico, atribuido en parte más a la enfermedad subyacente que al tratamiento. En otro estudio, que duró 36 años, se hizo el seguimiento de 107 pacientes con hipertiroidismo que habían sido tratados antes de los 20 años de edad no comprobándose ningún aumento del riesgo de cáncer. Un estudio británico de 7.417 pacientes reportó un riesgo reducido de cáncer general, pero sí un leve aumento del riesgo de cáncer de tiroides y de colon. Un estudio finlandés de 2.793 pacientes reportó un aumento del riesgo de cáncer de estómago, riñón y de mama.Los pacientes que recibieron tratamiento con I131 se encuentran en mayor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular, principalmente durante el primer año posterior al tratamiento. Se cree que es una consecuencia del estado tirotóxico y no o del tratamiento. El tejido nodular tiroideo puede hacer una regresión después de la ablación con I131 y son raras las ocasiones en que desaparece; con el tiempo puede desarrollar calcificaciones. Los  nódulos calcificados son evidentes en las imágenes posteriores y desde el punto de vista radiológico pueden considerarse como posiblemente precancerosas, lo que puede motivar la indicación de cirugía de la glándula tiroides.
 Instrucciones para los pacientes ambulatorios tratados con I131
• Evite el contacto con los niños durante 5 días, manteniendo una distancia mínima de 1,8 m (6 pies).Para cumplir con esta instrucción, si usted tiene niños pequeños, hacer los arreglos para el cuidado infantil.
• Evite el contacto con embarazadas durante 10 días.
•  Evite permanecer más de 2 horas dentro de un radio de 1,8 m de mujeres adultas no embarazadas durante 5 días.
Para cumplir con esta instrucción, no viajar en un avión comercial, no usar el transporte público para viajes prolongados, y no ir a trabajar si no puede mantener una distancia segura de los demás.
•  Si es posible, el uso exclusivo de un cuarto de baño. Siéntese para orinar; descargue el tanque 2 veces con la tapa hacia abajo para evitar salpicaduras, y lávese las manos.
•  No se involucre en besos o contacto íntimo otros 5 días.
•   No se involucre en cualquier actividad por la cual expondría a otra a los fluidos de su cuerpo.
•  No comparta cepillos de dientes, utensilios, platos o toallas. Mantenga estos artículos diferenciados de los pertenecientes a otros miembros de la casa y lávelos por separado.
•  Lave su ropa y sábanas por separado.
•  Cuando sea posible, utilice los elementos disponibles que se pueden tirar por el inodoro después de haber sido contaminados con fluidos corporales.
Las recomendaciones de seguridad para los pacientes después del tratamiento con I131 varían mucho entre las instituciones en los Estados Unidos y en otros países y pueden ser modificadas
de acuerdo con la dosis administrada y retenida. Debido a la inconsistencia de estas normas, la American Thyroid Association ha establecido recientemente un grupo de trabajo para desarrollar recomendaciones de seguridad radiológica.
Áreas de IncertidumbreHay mucha incertidumbre acerca del tratamiento óptimo del hipertiroidismo debido a la ausencia de datos de estudios grandes, bien diseñados, aleatorizados y controlados. Por otra parte, la percepción de lo que constituye un tratamiento óptimo parece diferir considerablemente entre los médicos, los pacientes y las asociaciones de profesionales, siendo altamente dependiente del balance entre el riesgo y los resultados.
Preguntas para nuevos estudios bien diseñados¿Qué pacientes con indicación de I131 deben recibir tratamiento previo con fármacos antitiroideos? Cuando los pacientes han sido tratados previamente con medicamentos antitiroideos ¿debe reiniciarse el medicamento después del tratamiento con I131? y si es así, ¿con qué intervalo? Cuáles son las intervenciones óptimas posteriores, y cuáles son los costos de seguimiento después del tratamiento con I131 para los pacientes con bocio nodular tóxico?La controversia también rodea a las normas de seguridad radiológica después de la terapia con I131. Por ejemplo, en 2008, la Comisión Reguladora Nuclear emitió un comunicado respecto de la protección de los niños que puedan entrar en contacto con pacientes tratados con I131. En esta declaración se sugirió que los médicos deben considerar la posibilidad de mantener a los pacientes hospitalizados si viven con niños o jóvenes. Algunos expertos argumentan que esta recomendación, aunque no es obligatoria, daría como resultado un manejo innecesariamente restrictivo en el cuidado del paciente. La incertidumbre acerca de este y muchos otros temas relacionados con el uso seguro y adecuado del I131 persiste porque hay pocos datos directos sobre bases firmes.
Guías de las Sociedades ProfesionalesEl borrador de las guías sobre el manejo del hipertiroidismo de la American Thyroid Association y de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos, cuya publicación definitiva se espera para 2011, afirma que el I131, los fármacos antitiroideos y la cirugía son opciones terapéuticas razonables para el tratamiento del hipertiroidismo (Bahn RS: comunicación personal). Estas normas hacen hincapié en la importancia de las discusiones detalladas con el paciente, en relación con los beneficios y riesgos de cada acción en relación con la coexistencia de otras condiciones, el estilo de vida y los valores del paciente. En personas de edad avanzada y en pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente, síntomas de hipertiroidismo grave síntomas o concentraciones de TSH 2 a 3 veces por encima del limite superior normal, debe considerarse el retratamiento con fármacos antitiroideos. Para los pacientes con oftalmopatía activa y oftalmopatía de Graves moderadamente grave, en vez del tratamiento con I131 se recomienda la cirugía. El uso concomitante de glucocorticoides se es un recurso terapéutico para los pacientes con oftalmopatía activa leve y para los fumadores. Los niños son generalmente tratados con metimazol durante 1 a 2 años, pero para niños mayores de 10 años es apropiado el tratamiento con I131, cirugía o metimazol.
RecomendacionesLa paciente que se describe en la viñeta es una excelente candidata para el tratamiento con I131. Los principales obstáculos pueden ser la medidas de seguridad radiológica; el impedimento para el contacto íntimo prolongado con su hija de 3 años (hasta una semana). Aunque el cuidado de los niños también sería un problema si la paciente eligiera la tiroidectomía en lugar del tratamiento con I131, pero no habría restricciones para el contacto cercano después de la cirugía. El embarazo sería normalmente aplazado hasta 6 meses después del tratamiento con I131. La paciente puede optar por la cirugía ya sea para acortar este plazo o debido a la preocupación de que la exposición a la sustancia radioactiva podría agravar la oftalmopatía. Se puede optar por aplazar la terapia definitiva y reiniciar los antitiroideos por la preocupación por los riesgos asociados a la anestesia o el deseo de evitar una cicatriz, aunque los datos sugieren que la probabilidad de resolución a largo plazo con este tipo de tratamiento es modesta. Aunque en este caso el autor recomendaría el I131, considera fundamental poder analizar plenamente las opciones con la paciente.
Dr. Douglas S. Ross
Radioiodine Therapy for Hyperthyroidism. N Engl J Med 2011;364:542-50.