Una nueva familia de medicinas para luchar contra tumores en niños

Se ha descubierto un grupo de fármacos que mejoran un proceso llamado estrés oxidativo para matar las células tumorales del rabdomiosarcoma, en un estudio en laboratorio y, posiblemente refuerza la eficacia de la quimioterapia contra este tumor agresivo de músculo y otros tejidos blandos. Los hallazgos son los últimos de la Investigación del Hospital Universitario Pediátrico del Cáncer en Washington en el Proyecto Genoma del St. Jude Children y aparecerá en la edición de diciembre de la revista científica Cancer Cell

El estrés oxidativo se produce cuando los radicales libres de oxígeno y otros subproductos del metabolismo celular se acumulan en las células. Este estudio ofrece la primera evidencia de que los pacientes de rabdomiosarcoma se podrían beneficiar de medicamentos que aprovechen el mecanismo para eliminar las células cancerosas, incluyendo medicamentos que ya están en el mercado o en fase de desarrollo.

Los resultados siguen hasta la próxima generación, mediante la secuenciación del genoma del tumor y de los genomas normales de 16 tumores de 13 pacientes de rabdomiosarcoma. Los resultados fueron validados con la secuenciación más precisa de los tumores de un adicional de 37 pacientes. El análisis también proporciona nuevas pistas del por qué los tumores recurrentes.

“En general, la supervivencia para los pacientes con rabdomiosarcoma recurrente es sólo de un 17 por ciento, y hasta ahora no se sabía nada acerca de cómo los tumores se desarrollan en respuesta a la terapia”, dijo el autor del artículo, Michael Dyer, Ph.D., y miembro del Departamento del St. Jude para Neurobiología del Desarrollo e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. ”Clínicamente, sabemos que la quimioterapia destruye la gran mayoría de las células tumorales. Este análisis sugiere que un subconjunto raro de células tumorales desarrolla diferentes alteraciones genéticas y que esas células sirven como las semillas para la recurrencia del rabdomiosarcoma “.

Basándose en los resultados, el St. Jude tiene previsto ampliar las biopsias para incluir los tumores de rabdomiosarcoma recurrentes y posiblemente otros tumores sólidos. Los investigadores dijeron que la importancia de la recogida de muestras de tejido de los tumores recurrentes crecerá a medida que haya terapias más específicas disponibles.

“Estudios como el actual del rabdomiosarcoma nos están dando un buen enfoque de cerca a la forma en que el cáncer se desarrolla en respuesta al tratamiento”, dijo el coautor del estudio, Richard K. Wilson, Ph.D., director del Instituto del Genoma en la Universidad de Washington en la Escuela de Medicina de St. Louis, donde los científicos cuentan con una amplia experiencia en el análisis de la recurrencia del tumor mediante la secuenciación de todo el genoma. ”Cuando un cáncer regresa, es genéticamente muy similar al tumor original, pero a menudo con mutaciones adicionales que pueden dar a las células de cáncer nuevas estrategias para sobrevivir al ataque de cualquier medicamentos que se lance en ellos. Esto tiene mucho sentido, pero que había sido difícil de probar sin la secuenciación de todo el genoma “.

El estudio fue parte del Proyecto del Genoma del Cáncer Pediátrico. Desde su lanzamiento en 2010, el proyecto ha secuenciado los genomas completos normales y cancerosos de 700 pacientes jóvenes con cáncer con algunos de los cánceres más agresivos y menos comprendidos por la medicina. El proyecto ha mejorado la comprensión de los orígenes genéticos de los cánceres infantiles y ayuda a construir una base para la próxima generación de herramientas de diagnóstico y tratamiento contra el cáncer.

Alrededor de 350 nuevos casos de rabdomiosarcoma se identifican cada año en los EE.UU., por lo que es el tumor más frecuente de los tejidos blandos en los niños. Las terapias actuales curan más del 75 por ciento de los pacientes con tumores que no se han extendido ámpliamente. El pronóstico es peor, sin embargo, para otros pacientes, incluyendo aquellos con recurrencia en la enfermedad.

Alrededor del 60 por ciento de los pacientes de rabdomiosarcoma tienen tumores de subtipo embrionario, y alrededor del 25 por ciento tienen de subtipo alveolar. Este estudio mostró que los dos subtipos tienen diferentes orígenes genéticos e involucran una cantidad importante y diferente de reordenaciones cromosómicas, mutaciones y otras variaciones genéticas.

El rabdomiosarcoma embrionario incluido muchas más alteraciones genómicas que los tumores de subtipo alveolar. Los resultados apoyan la hipótesis de que el rabdomiosarcoma alveolar es impulsado por un único reordenamiento cromosómico. El resultado es un nuevo gen creado por la fusión de parte del gen FOXO1, ya sea con los genes PAX3 o PAX7.

En este estudio, el 58 por ciento de los pacientes con tumores de subtipo embrionario intermedio o de alto riesgo tenían mutaciones en sus genes, incluyendo NRAS , KRAS y HRAS , que conforman la vía RAS. La vía de ayuda a regular la división celular y que, a menudo, está desregulado en las células cancerosas. No hubo pruebas de mutaciones de la vía RAS en el rabdomiosarcoma alveolar.

Las mutaciones de la vía RAS no fueron los únicos cambios que distinguían los genomas de tumores normales de los embrionarios. ”En base a las mutaciones que encontramos en el genoma, hay evidencias de altos niveles de estrés oxidativo en los tumores”, dijo Dyer.

Cuando los investigadores utilizaron una colección de más de 200 medicamentos y compuestos relacionados para la actividad contra las células tumorales embrionarias subtipo en tres pacientes, los resultados más prometedores implicaron fármacos que aumentan el estrés oxidativo en las células tumorales. Las drogas mataron a las células cancerosas y también se ha mejorado la eficacia de la quimioterapia. Los fármacos que dirigen la vía RAS mostraron poca actividad contra las células tumorales.

“Esto sugiere que la alteración de la capacidad de las células tumorales de manejar el estrés o el aumento de la tensión, aunque sea un poco, es suficiente para empujar la célula a su muerte” dijo Dyer. “Esto nos da opciones terapéuticas nuevas y emocionantes para proseguir sobre la base de los resultados en exámenes de medicinas en muestras de tumores primarios de los pacientes.”

Los co-autores principales son Xiang Chen, Ph.D., y Elizabeth Stewart, MD, ambos de St. Jude. Los otros autores son Anang Shelat, Chunxu Qu, Armita Bahrami, Mark Hatley, Gang Wu, Cori Bradley, Justina McEvoy, Alberto Pappo, Marc Valentine, Virginia Valentine, Fred Krafcik, Walter Lang, Monika Wierdl, Lyudmila Tsurkan, Viktor Tolleman, Sara Federico, Chris Morton, John Easton, Michael Rusch, Panduka Nagahawatte, Jianmin Wang, Matthew Parker, Lei Wei, Erin Hedlund, David Finkelstein, Michael Edmonson, Sheila Shurtleff, Kristy Boggs, Heather Mulder, Donald Yergeau, Phil Potter, John Sandoval, Andrew Davidoff, Zhang Jinghui y James Downing, todas St. Jude; Sheri Spunt, ex integrante de St. Jude; Charles Lu, Li Ding, Elaine Mardis y Richard Wilson, todos de la Universidad de Washington en St. Louis, Steve Skapek, Universidad de Texas, Centro Médico Southwestern, Dallas; Doug Hawkins, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, y Nilsa Ramírez, Hospital Nacional de Niños, Columbus, Ohio.

La investigación fue financiada en parte por el Proyecto del Genoma del Cáncer Pediátrico, Kay Jewelers es un socio principal de ello, así comoel programa de subsidios para el Centro de Cáncer (CA021765) del Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), las subvenciones (EY014867, EY018599 y CA168875) de los NIH, el Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación de la familia de Tully, y ALSAC.

Enlace original: Gene sequencing project finds family of drugs with promise for treating childhood tumor