Uso de propanolol en hemangiomas infantiles

Estudio de la eficacia y seguridad del propanolol como tratamiento de hemangiomas infantiles
Los hemangiomas infantiles (HIs), los tumores vasculares más frecuentes en la infancia, generalmente no están presentes o son mínimos al nacer y tienen un crecimiento rápido característico durante la primera infancia seguido por un crecimiento más lento, y luego una involución gradual. En ciertas localizaciones pueden comprometer funciones vitales o causar desfiguración (por ejemplo, alrededor del ojo, punta de la nariz, boca, vías respiratorias). Otras complicaciones incluyen hemorragia y úlceras dolorosas. Los corticosteroides sistémicos, que se inician en las primeras semanas de vida, han sido el tratamiento gold estándar para la prevención del crecimiento de los HIs. Actúan deteniendo la proliferación adicional de los HIs más que induciendo la reducción del tumor, y por lo tanto su utilidad se limita a la fase proliferativa temprana. Dado que el 80% del crecimiento de los HIs se produce en los primeros 6 meses, y que la derivación para el tratamiento a menudo se demora, con frecuencia es demasiado tarde para este tratamiento. Además, muchos HIs no responden a los esteroides, incluso en las primeras semanas, y el tratamiento puede desarrollar efectos adversos significativos, incluyendo aumento de peso, facies cushingoide, hipertensión arterial, supresión adrenal, hiperglucemia, inmunosupresión (requiriendo un retraso en la vacunación), irritación gástrica, cambios de conducta, y disminución transitoria  del crecimiento longitudinal. Las terapias de segunda línea incluyen vincristina e interferón-α, que también tienen efectos adversos graves (por ejemplo neuropatía periférica, diplejía espástica). El clorhidrato de propranolol es un β-bloqueante no selectivo que se ha observado que produjo involución dramática de los HIs en series de casos. Están en curso grandes estudios controlados randomizados, y muchos médicos están prescribiendo propranolol como tratamiento de primera línea para los HIs.

Se desconoce el mecanismo exacto de acción del propranolol. Las hipótesis incluyen la disminución del flujo arterial, la señalización a través de β-receptores, causando apoptosis de las células endoteliales, e inhibición de la angiogénesis. Los efectos adversos conocidos del propranolol incluyen hipotensión, bradicardia, hipoglucemia, broncoespasmo, trastornos del sueño, diarrea, e hiperkalemia. El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad y eficacia del clorhidrato de propranolol para el tratamiento de los HIs.

MétodosSe llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, en una única institución entre Junio del 2009 y diciembre de 2010. Se obtuvo aprobación de la Junta de Revisión Institucional del área de Servicios en Salud de Sidney Sudeste y de Illawarra, Australia. El estudio fue llevado a cabo por los departamentos de Dermatología Pediátrica y Cirugía Pediátrica del Sydney Children’s Hospital, Randwick, Australia. Se obtuvo consentimiento informado por escrito de los padres luego de discutir los riesgos y beneficios de la participación de sus hijos en el estudio.
Elegibilidad de los pacientesLos pacientes fueron reclutados en un solo centro terciario desde las clínicas de dermatología pediátrica, cirugía pediátrica, y de anomalías vasculares multidisciplinarias. Se ofreció participar a niños entre 9 semanas y 5 años de edad con HIs que tenían un componente profundo o que se encontraban en sitios que podrían alterar la función o resultar en una desfiguración estética, en aquellos en que era demasiado tarde para la terapia con corticosteroides, o que no habían respondido a esta última. Se excluyeron los pacientes con HIs que requirieron tratamiento de urgencia debido a la compresión de estructuras vitales, los pacientes con contraindicaciones para el uso de propranolol, como sibilancias o síndrome PHACE (anomalías de fosa posterior, hemangioma, lesiones arteriales, anomalías cardíacas/coartación de aorta, y anomalías oculares; este último debido a un riesgo teórico de isquemia cerebral en presencia de una anomalía vascular intracerebral), y los pacientes con hemangiomas extracutáneos que no pudieron ser evaluados por fotografía clínica y estimación de volumen. También se excluyeron aquellos pacientes con  incapacidad para participar o para seguir el tratamiento y el plan de evaluación del estudio.
Diseño del estudioLos pacientes fueron reclutados por los médicos participantes y se distribuyeron al azar en 4 grupos: menores de 6 meses de edad (cuando la mayoría de la proliferación tiene lugar),  mayores de 6 meses de edad, hemangioma focal o segmentario. El médico telefoneó al farmacéutico clínico del estudio quien luego asignó la secuencia de randomización. Los participantes, los cuidadores, y los médicos estaban cegados a la asignación del grupo. La evaluación inicial de referencia consistió en un examen cardiovascular, incluyendo medición de la presión arterial y la frecuencia cardiaca, ecocardiograma, electrocardiograma, hemograma completo, electrolitos, pruebas de función hepática, y glucemia. La medicación del estudio fue dispensada, con una proporción de 1:1, como placebo o propranolol 2 mg/kg/día y se administró según las guías diseñadas en colaboración con la Unidad de Cardiología Pediátrica del centro. La administración de propranolol y el régimen de descenso se desarrollaron con el consejo de un cardiólogo pediátrico. La administración se inició con una dosis de 1 mg/kg/día, dividido en 3 tomas diarias durante una semana, y luego se aumentó a 2 mg/kg/día, en 3 tomas diarias desde la semana 2 a la semana 24. El fármaco activo fue clorhidrato de propanolol solución por vía oral desarrollado en el oeste de Australia; consistió en un jarabe prefabricado con clorhidrato de propranolol (Farmacopea Británica, Norwich, Reino Unido) 10 mg por 5 ml con benzoato de sodio y sacarina. La solución placebo oral tenía un sabor y un olor similar y una botella de dispensación idéntica.

Los niños menores de 6 meses fueron inicialmente controlados en internación durante 4 horas, con mediciones horarias de la presión arterial, frecuencia cardíaca, y glucemia después de la primera dosis de 1 mg/kg/día y a la siguiente semana a 2 mg/kg/día. Los resultados de las mediciones de la frecuencia cardiaca y la presión arterial se compararon con los valores de referencia para la edad. Se repitió el electrocardiograma a las 2 semanas, y la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la glucemia, el crecimiento y desarrollo, y cualquier evento adverso fueron controlados cada 4 semanas por el resto del estudio para evaluar la seguridad. La dosis de propranolol o de  placebo se ajustó por el peso en cada control, y se le recomendó a los padres alimentar a sus hijos cercano al momento de la administración del medicamento.

Para los pacientes con HIs perioculares, se realizó inicialmente una revisación oftalmológica, y luego según necesidad. Después de 6 meses de tratamiento, la medicación del estudio se disminuyó gradualmente reduciendo a la mitad de la dosis durante 1 semana seguido de un cuarto de dosis por una semana, y luego se suspendió. Algunos niños continuaron con propanolol de etiqueta abierta luego de finalizado el estudio.

Medidas de resultadoLa respuesta al tratamiento se midió por la estimación del volumen en las semanas 0, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 utilizando mediciones hemisféricas seriadas del volumen del tumor. Se tomaron fotografías de los HIs en las semanas 0, 12 y 24 por un fotógrafo médico. El color del HI  (enrojecimiento o azulado) y la elevación fueron evaluados por el investigador ciego y se dieron puntajes para el mismo.
Análisis estadísticoSe estimó que eran necesarios 20 pacientes por grupo para demostrar que una diferencia entre  grupos de 1 DE en el volumen o en el cambio porcentual del volumen sería estadísticamente significativa (p < 0.05, poder: 80%). Los datos fueron analizados por un estadista ciego a la codificación de los grupos. El volumen como medida de resultado primaria se descartó debido a que, por oportunidad, todos los 5 niños con un gran volumen de 20 a 100 se encontraban en el grupo de tratamiento. Se calculó el porcentaje de cambio en el volumen a partir de la medición basal, y se comparó en cada punto de tiempo utilizando t test para muestras independientes. Se utilizaron pruebas de x2 para comparar el enrojecimiento, el color azul, y la elevación entre los grupos.
Resultados
De 82 posibles participantes, 40 cumplieron con los criterios de inclusión y fueron asignados al azar a un grupo de estudio, con 19 en el grupo de propranolol y 20 en el grupo placebo. En el grupo placebo, dos pacientes abandonaron el tratamiento en la semana 4 y uno en la semana 12 debido a falta de eficacia. Las características demográficas y clínicas basales de los participantes en los 2 grupos fueron similares. Hubo 27 niñas y 12 niños en el estudio, con edades entre 11 semanas a 4 años. Diez niños habían sido tratados previamente con corticosteroides sistémicos (4 en el grupo de propranolol y 6 en el grupo placebo). Ningún niño fue tratado con esteroides durante el período de estudio. El efecto del propranolol se observó al principio del tratamiento. El crecimiento de los HIs se detuvo abruptamente en todos los pacientes que fueron tratados con propranolol antes de la semana 4. Hubo una diferencia significativa entre los grupos en el porcentaje de cambio de volumen en todas las semanas, con la mayor diferencia entre grupos en la semana 12. Los HIs en el grupo placebo incrementaron el porcentaje de cambio en el volumen inicial que luego cayó en un 20% en promedio, a la semana 16. Hubo una disminución constante en el porcentaje de cambio en el volumen para todas las semanas en el grupo con propranolol. Hubo una mejoría significativa en el enrojecimiento y la elevación de los HIs en base a los resultados de las fotografías clínicas en las semanas 12 y 24 (p= 0.07 y 0.01, respectivamente, para el enrojecimiento y p = 0.001 y 0.01 para la elevación) en el grupo con propranolol en comparación con el placebo, pero no en el azulado (componente subcutáneo azulado del HI). Los HIs focales en ambos subgrupos respondieron al propranolol. Los números de HIs segmentarios eran demasiado pequeños para analizar las respuestas. Del mismo modo, la respuesta en el grupo de menores de 6 meses de edad no pudo ser analizada estadísticamente por el bajo número de casos. En el análisis del subgrupo de los niños menores de 6 meses, no hubo diferencias en el porcentaje de cambio en el volumen entre el grupo con propranolol y el grupo placebo.

Los eventos adversos incluyeron bronquiolitis, infección del tracto respiratorio superior y trastornos del sueño con episodios de llanto (posiblemente debido a pesadillas). A pesar de que la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la glucemia se midieron cuidadosamente, no hubo episodios de hipotensión, bradicardia o hipoglucemia.

Discusión
EficaciaSerie de casos anteriores y estudios observacionales  han descripto el rápido inicio del efecto del propranolol, con cambio de color del HI de rojo a morado dentro de las 24 horas, y reblandecimiento de las lesiones.

La mayoría de los HIs presentan alto crecimiento entre las 48 horas y el mes. Los resultados de los autores son consistentes con estos datos. En el grupo de tratamiento, la involución del HI (evaluada de acuerdo con el porcentaje de cambio en el volumen y el color) se produjo en forma temprana dentro de las 4 semanas y continuó hasta las 8 semanas. Los HIs comenzaron a estar más suaves y menos tensos. Para el resto del estudio, el efecto pareció estar en una meseta, con una involución más gradual.

Al examinar las series  de fotografías, se halló una mejoría significativa en el enrojecimiento y la elevación de los HIs, pero un menor cambio en el color azulado. Debido a que todos los niños reclutados eran mayores de 11 semanas, sólo 8 lactantes que recibieron propranolol y 7 que recibieron placebo tenían una puntuación del azulado en la semana 0 en comparación con los números más grandes con puntuaciones de enrojecimiento y elevación. El color azulado es muy evidente durante la proliferación del HI debido a que el componente subcutáneo del tumor vascular parece más azulado que rojo por debajo de la piel. Durante la involución del HI, el tumor vascular es sustituido por tejido fibroadiposo que parece del mismo color de la piel, lo que podría explicar por qué este resultado no mostró una mejoría significativa en los pacientes de más edad en la población de los autores.
La respuesta dramática de los HIs al propranolol es alentadora y sugiere que el tratamiento temprano de los HIs podría resultar en la disminución de la cicatrización y desfiguración. Con el amplio rango de edades de los pacientes reclutados en este estudio, los autores incluyeron una combinación de lesiones en crecimiento, en meseta, y en involución. Se podría haber observado una mayor respuesta, si todos los niños fueran reclutados durante la fase de proliferación del HI. Puede que haya sido difícil discernir la respuesta parcial al propranolol de la involución natural de los HIs. Estudios adicionales, incluyendo un mayor número de pacientes más jóvenes y mayores arrojarían más resultados sobre la magnitud de los beneficios del propranolol en las distintas etapas del "ciclo de vida" de los HIs. 
A pesar de la falta de uniformidad en la edad en este estudio, los cambios porcentuales en el volumen se observaron en todos los niños que recibieron propranolol, lo que indica la eficacia en todas las etapas de la historia natural del tumor. El fármaco puede ser particularmente útil en este grupo para acelerar la involución como un reemplazo de la cirugía temprana o para bajar la edad a la cual la cirugía a tiempo puede ser llevada a cabo para maximizar la escisión con un mínimo de cicatrices. La eficacia de los corticosteroides sistémicos, por el contrario, se limita a la fase proliferativa temprana.
El propranolol no fue totalmente eficaz en este estudio, lo que difiere de otros estudios prospectivos en los que la eficacia reportada fue cercana al 100%. Otras series de casos han clasificado a los niños tratados con propranolol como respondedores excelentes (17.2% -100%), respondedores parciales (47% - 60.4%), o no respondedores (1.7% - 3%). De los 19 niños que recibieron propranolol, un niño de 5.5 meses de edad, con un HI periocular tuvo una respuesta mensurable aunque pequeña al propranolol con una reducción del volumen inicial pero con  eritema y elevación persistentes. Otro niño (de 11 meses de edad) con una gran HI focal en su espalda experimentó ulceración que tardó 2 meses en sanar, con involución parcial del HI durante el estudio. No está claro por qué algunos HIs no responden como los demás, y si esto está relacionado con factores tales como el suministro de sangre del tumor o la expresión de los receptores β- adrenérgicos.

Efectos adversosLos efectos adversos graves más comunes del propranolol son bradicardia e hipotensión. Otros   efectos adversos reportados incluyen broncoespasmo, insuficiencia cardíaca congestiva,  hipoglucemia, hipotermia, somnolencia, trastornos del sueño, pesadillas, depresión, náuseas, vómitos, diarrea, hiperkalemia, reflujo gastroesofágico, erupción cutánea psoriásica y  exacerbación del virus sincicial respiratorio. El propranolol fue en general bien tolerado en este estudio. Los niños permanecieron hemodinámicamente estables, con un niño experimentando extremidades frías en forma transitoria que mejoró después de varias semanas. Cuatro niños en el grupo con propranolol y un niño en el grupo placebo desarrollaron bronquiolitis. Dos niños fueron seguidos y tratados con propionato de fluticasona inhalado durante el estudio, mientras continuaron con propranolol. Debido a su corta edad, se pensó que presentaban reactividad de las vías aéreas inducida por virus más que asma, y había antecedentes familiares de atopia en un niño. Otro niño que recibía propranolol abandonó el estudio después de desarrollar una infección del tracto respiratorio superior, aunque no tuvo sibilancias. Otras enfermedades incluyeron el ingreso hospitalario por una infección estreptocóccica, y un niño con gastroenteritis viral. Un niño que recibía placebo desarrolló astigmatismo y se retiró del estudio. Su astigmatismo resolvió dentro de las 8 semanas de estar tratado con propranolol de etiqueta abierta. Otro niño desarrolló caries dentales con participación de los molares, que se desarrollaron durante la recepción de propranolol. La suspensión de propranolol de los autores contenía un edulcorante artificial en lugar de azúcar. Se han reportado caries con el uso de propranolol, y hay algunas pruebas experimentales que indican una disminución de la salivación inducida por propranolol. Dos niños desarrollaron ulceración del HI, y el niño que recibía el placebo fue retirado del estudio debido a la ulceración de un hemangioma en la punta de la nariz. La úlcera sanó y el HI de la punta de la nariz involucionó cuando el niño fue cambiado a propranolol de etiqueta abierta. En los 4 niños con trastornos del sueño se ajustó el fármaco a dos veces al día, en lugar de tres veces al día (eliminando la dosis nocturna), con mejoría de los síntomas en los 2 niños que tomaban propranolol. Las investigaciones de laboratorio como pruebas de referencia se realizaron como una medida de precaución ya que se trataba de un estudio clínico. Se observaron niveles aumentados de fosfatasa alcalina (se cree que por hiperfosfatasemia transitoria de la infancia) en un niño y que resolvió en dos meses. No se detectó hipoglucemia con el monitoreo rutinario de la glucosa, y los niños no presentaron síntomas, como irritabilidad, que sugirieran hipoglucemia. Los padres fueron aconsejados de suspender la medicación en estudio si el niño tenía una enfermedad intercurrente asociada con una disminución de la ingesta oral. Aunque se ha informado hipokalemia en un recién nacido prematuro comprometido sistémicamente tratado con propranolol, aparte de la vigilancia de la glucemia, los autores no recomendarían el monitoreo rutinario de electrolitos, hemograma, de la función hepática u otros en niños sanos. Para los médicos que prescriben propranolol, los autores sugieren seguir un protocolo escrito y asesorar a los padres con respecto a los potenciales efectos adversos de la medicación.

Aunque el crecimiento de rebote no fue formalmente evaluado como parte del estudio, un leve repunte del crecimiento de los HIs (con un aumento del enrojecimiento o ligero aumento en el volumen) se observó con el cese del propranolol. Este rebote fue más evidente en los niños menores de 1 año. Aunque la mayor parte del crecimiento de los HIs se produce en las primeras 9 semanas, aquellos con un componente subcutáneo significativo pueden seguir proliferando hasta un año, lo que sugiere que el tratamiento puede ser necesario a lo largo de la fase de proliferación y hasta el año inclusive. Se ha reportado que los HIs segmentarios continúan proliferando durante más tiempo, a una media de edad de 17 meses. En base a los hallazgos de los autores, se sugiere un tratamiento de al menos 6 meses, el que podría ser ajustado de acuerdo con el subtipo de HI. La duración óptima del tratamiento y el régimen óptimo de dosificación aún está por establecerse en futuros estudios. Los rangos de dosis de 1 a 3 mg/kg/día se han evaluado en series de casos y se administraron ya sea en 2 o 3 tomas diarias. Una ventaja de la dosificación dos veces al día sería la facilidad de la administración del fármaco y tal vez la disminución del riesgo de hipoglucemia nocturna. La dosis de 2mg/kg/día fue bien tolerada por los pacientes, y el estudio fue diseñado con 3 dosis divididas debido a la preocupación con respecto a la corta vida media del propranolol (3 - 6 horas).

LimitacionesLas limitaciones del estudio fueron la población heterogénea de pacientes y el pequeño número. La mayoría de los niños eran mayores de 6 meses de edad, y sus hemangiomas eran de diferentes tamaños. El error en la medición fue una limitación potencial de las mediciones de volumen de los autores, y para los hemangiomas pequeños, un pequeño cambio en la medición hemisférica produjo un cambio significativo en el volumen en comparación con los grandes hemangiomas. Además, el estudio no se propuso evaluar la duración del tratamiento requerida para mantener la regresión en los 2 grupos, una pregunta que deben ser objeto de más estudio.
ConclusionesEste estudio controlado aleatorio reveló que el propranolol es una medicación segura y eficaz para el tratamiento de los HIs. Incluso con un número reducido y un grupo heterogéneo, los valores de p muestran una importante reducción suficiente del volumen y del enrojecimiento/elevación como para justificar el uso de propranolol como opción de primera línea para HIs potencialmente desfigurantes o complicados. Estudios multicéntricos más grandes pueden confirmar estos resultados y proporcionar información más detallada sobre el uso en diferentes grupos de edad y sitios anatómicos, y sobre la seguridad del propranolol en esta población de pacientes.
ComentarioLos hemangiomas son los tumores vasculares más frecuentes en pediatría, y según su localización en ocasiones pueden causar desfiguración o compromiso de órganos vitales. Además del tratamiento usual con corticoides, el propanolol parece perfilarse como una medicación útil para el manejo de estas lesiones, mostrando en diversos estudios clínicos una importante reducción del volumen y del enrojecimiento de los hemangiomas con efectos adversos mínimos a las dosis utilizadas. Se requieren nuevos estudios que confirmen estos resultados, y que evalúen la eficacia y seguridad del propanolol en distintos grupos etarios y en hemangiomas de diversas localizaciones y gravedad. 
Dres. Marcia Hogeling, Susan Adams and Orli WargonPediatrics 2011; 128; e259