CIENCIA: Teixobactina, el nuevo “superantibiótico”.

Estos días  ha aparecido ampliamente divulgada en los medios de comunicación tanto  escritos como digitales la noticia del descubrimiento de un nuevo antibiótico,  teixobactina; un grupo de investigadores de varias instituciones y universidades americanas, alemanas y británicas acaban de publicar un artículo en la prestigiosa revista Nature dando cuenta de este importante descubrimiento.

Sin duda, se trata de un compuesto muy prometedor aunque falte mucho por hacer. Todas estas noticias relativas a temas de salud y que se divulgan por los medios de comunicación con mayor o menor acierto hay que tomarlas con ciertas precauciones y asegurando bien que las fuentes de información sean solventes.

El artículo que sigue es un resumen amplio de otro, escrito y publicado(*)por Rosa Porcel  “Biomara” Licenciada en Biología y doctora en Bioquímica y Biología Molecular que actualmente trabaja en el CSIC,

Desde que surgieron los primeros antibióticos en los años ’40, el uso excesivo, incorrecto o innecesario de estos fármacos ha ido originando una resistencia que acelera la evolución de cepas resistentes y dificulta la curación hasta el punto de considerarse un problema mundial de salud pública, que origina un aumento de los costes sanitarios, estancias hospitalarias prolongadas, fracasos del tratamiento y en ocasiones,  en el peor de los casos, la muerte.Por este motivo, la comunidad científica tiene que andar continuamente generando nuevos antibióticos de segunda, tercera y hasta cuarta generación que puedan causar su efecto en las células bacterianas con el éxito deseado. Y esto no es fácil. Principalmente porque es complicado que el compuesto sortee todas las barreras que le pone la bacteria y logre penetrar. La mayoría de los antibióticos utilizados, fueron descubiertos a partir de microorganismos del suelo, pero es un recurso que desde los años ’60 se encuentra bastante limitado. Se estima que el 99% de todas las especies bacterianas que viven en el medio ambiente podrían ser una fuente prometedora para la obtención de nuevos antibióticos. El problema es que son bacterias no cultivables, es decir, que no pueden crecer en condiciones de laboratorio, sino que únicamente pueden crecer en su medio.Ante la imposibilidad de poder cultivar bacterias que no se  dejan fuera de su entorno, los investigadores desarrollaron distintos métodos para poderlas crecer en sus propios hábitats naturales o bien usando factores de crecimiento específicos (unas moléculas que promueven el crecimiento). Resultaría prolijo entrar en detalle sobre los métodos y herramientas utilizadas en la investigación, que tras una publicación en Nature hay mucho y muy buen trabajo.¿Cómo se aisló la teixobactina?Los investigadores partieron únicamente de 1 gr de muestra de suelo de un campo de hierba de Maine (EE.UU.). Además de los pequeños seres vivos que viven en él, el suelo encierra un ecosistema formado por todo tipo de microorganismos (nematodos, protozoos, bacterias, hongos…). Por este motivo, siempre decimos que la pérdida de biodiversidad en agricultura comienza desde el momento en el que se mete una azada en la tierra. Usando solamente 1 gr, consiguieron mediante un sistema que permite “engañar” a las  bacterias, que pudieran aislarse y crecer. Para que os hagáis una idea, con el crecimiento normal en una placa de Petri con un medio de cultivo idóneo, o sea, con todos los nutrientes requeridos, se consigue un 1% de supervivencia mientras que con este método, consiguen un 50%. Como resultado, analizaron 10.000 compuestos de origen bacteriano. Al probar una pequeña cantidad de uno de estos compuestos en una placa donde había crecido previamenteStaphylococcus aureus, observaron al cabo del tiempo que había zonas clareadas, conocidas en microbiología como halos de inhibición. Estos halos de inhibición ponen de manifiesto la actividad antibiótica del compuesto testado. Cuanto más grande sea el halo, mayor actividad demuestra.

Antibiograma o prueba realizada para comprobar la sensibilidad o resistencia de una bacteria a varios antibióticos. Las zonas clareadas son halos de inhibición, resultado de la actividad antibiótica. Fuente | Wikipedia

Este compuesto que destacaba por su actividad sobre los demás que fueron analizados, recibió el nombre de teixobactina y procedía de una nueva especie bacteriana que los autores acababan de aislar mediante esta técnica y que le pusieron el nombre provisional de Eleftheria terrae ¿Cómo actúa?Antes de saber el mecanismo de acción de este nuevo compuesto, conviene que recordemos algo sobre la morfología bacteriana.  La pared celular es una capa rígida que se localiza en el exterior de la membrana plasmática en las células de plantas, hongos, algas, bacterias y arqueas. Tiene varias funciones, pero fundamentalmente proteger el interior y darle rigidez. Según el organismo del que estemos hablando, el componente principal de la pared celular varía. Por ejemplo, en plantas es la celulosa, en bacterias es el péptidoglucano o mureína y en hongos, la quitina. Si habéis oído hablar cuando se trata de bacterias de Gram-positivas y Gram-negativas, nos estamos refiriendo a una clasificación bacteriana en función de cómo se ve al microscopio la pared celular teñida con la tinción de Gram. Básicamente, la diferencia es que aunque ambas tienen péptidoglucano en su pared celular, en las Gram-positivas, esta capa es muy gruesa mientras que en las Gram-negativas es mucho más delgada.  Como curiosidad, la inmensa mayoría de las bacterias suelen ser Gram-negativas.

Estructura de la pared celular en Gram-negativas y Gram-positivas. En rojo, la capa de péptidoglucano.

Estas diferencias estructurales son aprovechadas para el desarrollo de antibióticos que sean efectivos frente a unas y no frente a otras, como ocurre por ejemplo con la vancomicina, que además de cargarse solo a las bacterias Gram-positivas, tiene la ventaja de ser efectivo frente a algunas resistentes. Un antibiótico puede tener distintas dianas dentro de la célula bacteriana. Puede actuar sobre algún paso de la síntesis de la pared celular (síntesis del elemento “X” o del ensamblaje, etc), del metabolismo, de la síntesis de proteínas o de la síntesis de ácidos nucleicos.

Clasificación de algunos antibióticos según dónde ejercen su acción. Fuente | Brock Biology of Microorganims. Pearson Prentice Hall (2006)

En el caso de la teixobactina, al igual que ocurre con la vancomicina, se vio que actuaba frente a bacterias patógenas Gram-positivas incluyendo también algunas cepas resistentes. Presenta una excelente actividad frente a bacterias como Clostridium difficile –la causa más importante de colitis seudomembranosa–, Mycobacterium tuberculosis –responsable de la mayoría de los casos de tuberculosis en el mundo– yStaphylococcus aureus –que puede llegar a ser un grano en el culo, literalmente, para pacientes y médicos porque provoca desde foliculitis hasta enfermedades de riesgo vital, especialmente en gente hospitalizada-.Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis del péptidoglucano de la pared celular. Uno de los temores de los antibióticos es que el patógeno al que va dirigido en algún momento pueda desarrollar resistencia, así que eso era otra cosa que había que comprobar. A pesar de que los investigadores han intentado obtener mutantes de S. aureus y M. tuberculosis resistentes a este compuesto, no lo han conseguido. Cuando hace años los científicos intentaron obtener mutantes resistentes a la vancomicina, no lo consiguieron, y parece ser que la causa era la molécula diana. Se trataba de un lípido, precursor del péptidoglucano y no una proteína. La razón puede ser que normalmente, la resistencia de la bacteria a un determinado antibiótico se desarrolle con mayor probabilidad si este actúa sobre una proteína que sobre un lípido. Así que en este caso, al no poder obtener mutantes, los autores de la investigación, pensaron que la diana podía ser la misma, y así lo demostraron. Es más, la teixobactina se puede unir a múltiples dianas pero ninguna es una proteína. Mencionan que transcurrieron 30 años para que apareciera la resistencia a vancomicina y creen que es probable que la resistencia genética a este nuevo antibiótico se demore incluso más.

Resultado de la teixobactina y otros antibióticos frente a S. aureus. La transparencia del último tubo indica la efectividad del compuesto. Con: control. Ox: oxalacilina. Van: vancomicina. Teix: teixobactina. Fuente: Nature

¿Cómo funciona en animales? La teixobactina seguía teniendo actividad en suero, era estable y presentaba baja toxicidad. Usaron ratones como modelo animal a los que infectaron con una cepa de S. aureus resistente a la metilicina a una dosis que mataría al 90%. La sorpresa fue que al tratar a estos ratones con la teixobactina, todos los animales sobrevivieron. Con S. pneumoniae también obtuvieron un gran resultado ya que la carga bacteriana en los pulmones de los ratones se redujo un millón de veces.¿Y ahora?Es cierto que la mayoría de las bacterias que hoy en día ofrecen resistencia a los antibióticos y suponen un problema de salud mundial son Gram-negativas (Klebsiella, E.coli, Pseudomonas…). Aquí, este nuevo y prometedor compuesto tiene poco o nada que hacer. Pero una vez salvado el obstáculo del cultivo de microorganismos que no eran cultivables, es posible que cualquier día aparezca otro compuesto que sí sea efectivo frente a estos malos de la película. Sin duda, es un compuesto muy prometedor aunque falte mucho por hacer. No en vano, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó hace unos meses el primer informe de carácter mundial acerca de la resistencia a los antimicrobianos, y en particular a los antibióticos. En él, pone de manifiesto que esta grave amenaza ha dejado de ser una previsión para el futuro y es ya en todas las regiones del mundo una realidad que puede afectar a cualquier persona de cualquier edad en cualquier país.

Rosa Porcel, “Biomara”.
Por la transcripción:F.J. de C.Madrid, 10 de enero de 2015

(*) Referencias:Rosa Porcel, “Biomara”http://lacienciadeamara.blogspot.com.es/
http://naukas.com/
K. Lewis et al. “A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance”. Nature (2015)