Explorando y Navegando el Espacio Químico-Biológico. Un Atlas para facilitar el diseño de fármacos (AtlasCBS)

“Álvaro ha programado en el AtlasCBS mis sueños y mi visión sobre un mapa para representar el espacio químico-biológico” afirma Abad-Zapatero (UIC, Universidad de Illinois en Chicago) que publicó el concepto en 2010 en Drug Discovery Today. Se trata de una herramienta en la Internet desarrollada para guiar y facilitar el diseño de fármacos abierta a la comunidad científica global, y desarrollada en dos centros de investigación españoles (UAH, CBMSO) en colaboración con UIC.

Diseño de fármacos

En el concepto de lucha selectiva frente a los microorganismos (quimioterapia) propuesto por Paul Ehrlich hace un siglo, las medicinas serían como ‘balas mágicas’ (magic bullets) que afectarían solo al patógeno y no alterarían en modo alguno las funciones vitales del paciente. Tras arduos esfuerzos, la idea se materializó con el primer compuesto sintético de acción efectiva contra la sífilis (Salvarsan) y el concepto se extendió también al tratamiento de enfermedades no infecciosas. Sin embargo, la búsqueda de entidades químicas con la máxima actividad terapéutica y mínimos efectos tóxicos supone navegar en unas aguas turbulentas llenas de peligros, con escollos en cada viraje y sin muchas garantías de éxito.

El espacio químico de las moléculas activas biológicamente y su relación con las dianas biológicas a las que se unen constituyen un universo complejo del que, hasta el momento, no tenemos mapas fiables. Contamos con observaciones dispersas que relacionan las pequeñas moléculas activas (por ejemplo, aspirina) con sus dianas terapéuticas (en este caso, la enzima ciclo-oxigenasa que interviene en la biosíntesis de las prostaglandinas mensajeras en la cascada biológica de la inflamación y el dolor). Pero nos falta una visión de conjunto; unos mapas que nos permitan guiar el diseño y la síntesis de nuevas medicinas eficientemente, no como resultado de ensayos de ‘prueba y error’.

Uno de los problemas más importantes para trazar y elaborar un mapa adecuado del espacio químico-biológico es el de identificar qué coordenadas (es decir, latitud y longitud) son las más adecuadas para explorar este  universo. La variable dominante en el diseño de fármacos siempre ha sido la alta afinidad entre el ligando (generalmente una molécula pequeña) y la diana biológica (generalmente un proteína). Esta afinidad viene definida en términos fisicoquímicos por una constante de inhibición o por una constante de disociación medida experimentalmente. Sin embargo, para que una entidad química sea efectiva en los seres humanos ha de reunir además otras propiedades fisicoquímicas relacionadas íntimamente con su tamaño (peso molecular o el número de átomos) y su polaridad (número de átomos polares: Nitrógenos y Oxígenos). Moléculas grandes (con peso molecular elevado) o muy polares (con un gran número de átomos polares en relación a su tamaño) no penetran las barreras celulares y no se puede esperar que lleguen a convertirse en fármacos utilizables clínicamente, especialmente para su administración por vía oral.

¿Cómo combinar todos estos elementos en una forma gráfica, intuitiva, que ayude y facilite el diseño de nuevas moléculas activas farmacológicamente? ¿Cómo trazar un mapa del espacio químico-biológico identificando sus islas doradas (ricas en fármacos) y sus peligrosos e indeseados arrecifes (moléculas tóxicas o inactivas)?

En un trabajo publicado recientemente en la revista Journal of Computer-Aided Molecular Design, dos grupos de investigación españoles, en colaboración con un científico español radicado actualmente en la Universidad de Illinois en Chicago (EEUU), han desarrollado y presentado un servidor que abre las puertas a una nueva forma de representar la multitud de datos experimentales actualmente disponibles sobre entidades químicas farmacológicamente activas. El estudiante de doctorado Álvaro Cortes Cabrera ha sido el artífice material de la implementación y ha servido de puente entre el grupo del Prof. Federico Gago, del Departamento de Farmacología de la Universidad de Alcalá (UAH), y el Dr. Antonio Morreale, de la Unidad de Bioinformática del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO) de Madrid. “Álvaro Cortés programó el álgebra y las variables de eficiencia que definen los planos del AtlasCBS”, enfatiza Abad-Zapatero, “y luego dotó al servidor de una flexibilidad y versatilidad extraordinarias”.

AtlasCBS está conectado interactivamente con el Banco de Datos de Proteínas (PDB), el mayor repositorio de estructuras tridimensionales de proteínas, con más de 80.000 entradas, y cuenta con un servidor imagen en el campus del Instituto Europeo de Bioinformática (EBI), en Cambridge (Reino Unido). El objetivo es que el servidor sea utilizado de forma rutinaria por la comunidad mundial de diseñadores de fármacos para acelerar sus proyectos. “Nos gustaría que en el futuro el AtlasCBS se convirtiese en una herramienta que contribuya a guiar a la comunidad biomédica en el descubrimiento y desarrollo de fármacos de forma rápida y eficaz”, dice Abad-Zapatero, agradeciendo el esfuerzo de sus colaboradores en el proyecto y la financiación gubernamental recibida. Y añade: “sin el apoyo de una beca del Ministerio de Ciencia y Tecnología para pasar varios meses en el CBMSO y la UAH y participar, día a día, en el desarrollo del proyecto no habríamos llegado nunca adonde estamos ahora”. El programa Giner de los Ríos (UAH) ha financiado una estancia para Abad-Zapatero el próximo año con el fin de enseñar el uso del AtlasCBS, mejorarlo y continuar con su desarrollo futuro.

Un ejemplo de las páginas que produce AtlasCBS en la internet. La figura muestra los diversos mapas del espacio químico-biológico que presenta esta aplicación informática. Los datos son extraídos de los bancos de datos BindingDB, PDBBind, ChEMBL y se representan usando las variables de eficiencia (afinidad/polaridad y afinidad/tamaño: x, y). Cada punto representa un complejo de diana-ligando, y los puntos más altos (señalados con flechas en el plano central; ejemplo: Tipranavir) y más hacia la derecha representan moléculas con mayor probabilidad de ser candidatos para desarrollo farmacológico.

CBMSO

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