Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford han establecido claramente porqué el envejecimiento normal se acompaña de una disminución de la capacidad para recuperar la fuerza y la movilidad después de una lesión muscular: Con el tiempo, las células madre en los tejidos musculares dedicadas a la reparación de los daños son cada vez menos capaces de generar nuevas fibras musculares y la auto-renovación.
“En el pasado, se ha pensado que las células madre de los músculos no cambian con la edad, y que cualquier pérdida de la función se debe principalmente a factores externos en el entorno de las células”, dijo Helen Blau, Doctorada por la Fundación Donald y Delia B. Baxter. “Sin embargo, cuando se aislaron células madre a partir de ratones de más edad, se encontró que exhibían cambios profundos con la edad. De hecho, dos tercios de las células son disfuncionales en comparación con las de ratones más jóvenes, y el defecto persiste incluso cuando se trasplantan en músculos jóvenes”.
Blau y sus colegas también identificaron por primera vez un proceso por el cual los músculos con mayores poblaciones de células madre pueden ser rejuvenecidos para funcionar como células más jóvenes. “Nuestros hallazgos identifican un defecto inherente a las células madre de músculo viejos. Lo más interesante es que también descubrimos una manera de superar el defecto. Como resultado, tenemos una nueva diana terapéutica que algún día podría ser usada para ayudar a los pacientes humanos de edad avanzada a reparar el daño muscular.”
Blau, profesora de microbiología e inmunología y directora del Laboratorio Baxter de Stanford para Biología de Células Madre, es la autora principal de un artículo que describe la investigación, publicado online en la revista Nature Medicine. Junto al erudito postdoctoral Benjamin Cosgrove, y el ex-becario postdoctoral Penney Gilbert, quien ahora es profesor asistente en la Universidad de Toronto, son los autores principales.
Los investigadores encontraron que muchas células madre musculares aisladas de ratones de 2 años de edad, lo que equivale a cerca de 80 años de la vida humana, exhiben niveles elevados de actividad en una cascada biológica llamada p38 MAP quinasa. Esta vía impide la proliferación de las células madre y los anima a convertirse en células progenitoras de músculo. Como resultado, aunque muchas de las células madre viejas se dividen, las colonias resultantes son muy pequeñas y no contienen muchas.
El uso de un medicamento para bloquear esta p38 MAP quinasa en células madre de edad (a la vez que el crecimiento en una matriz especializada llamada hidrogel) les permitió dividirse rápidamente en el laboratorio y crear un gran número de nuevas células madre potentes que pueden reparar el daño muscular, dice Blau.
“El envejecimiento es un proceso acumulativo, pero estocástico”, dijo Cosgrove.“Ahora hemos demostrado que las células madre musculares pierden progresivamente su función de células madre durante el envejecimiento. Este tratamiento no activa el reloj de nuevo en células madre disfuncionales en población anciana. Más bien, estimula las células madre de los tejidos musculares de edad que aún son funcionales para iniciar la división y autorrenovación”.
Los investigadores encontraron que, cuando se trasplantan de nuevo al animal, las células madre tratadas migran a sus nichos naturales y proporcionan una reserva de células madre de larga duración para contribuir a las repetidas demandas para la reparación de músculo.
“En ratones, podemos tomar células de un animal viejo, tratarlas durante siete días -tiempo durante el cual su número se expande de manera espectacular, hasta 60 veces- y luego devolverlas a los músculos lesionados en los animales de edad para facilitar su reparación “, dijo Blau.
En 2010, el laboratorio de Blau publicó un estudio en Science que demuestra que las células madre musculares cultivadas en hidrogel mantienen su “troncalidad” en el cultivo. En contraste, las células madre de músculo cultivadas en placas de cultivo de tejido de plástico duro, la forma estándar para cultivar las células en el laboratorio, se diferencian rápidamente en, más especializadas pero menos terapéuticamente útiles, células progenitoras del músculo. La diferencia se debe probablemente al hecho de que el hidrogel blando es más similar que el plástico rígido al medio ambiente del tejido muscular en el que las células madre se encuentran naturalmente.
En el estudio actual, los investigadores encontraron que la orientación de la MAP quinasa p38 para inducir la rápida expansión de las células madre funcionales restantes de ratones de edad requiere el sustrato de hidrogel blanda. ”El fármaco más hidrogel aumenta los pequeños clones de manera que se someten a una explosión de las divisiones de auto-renovación”, dijo Gilbert. Por lo tanto, el rejuvenecimiento de la población depende de la sinergia entre las señales biofísicas y bioquímicas.
Por último, los investigadores probaron la capacidad de la población de edad rejuvenecida de células madre de músculo para reparar una lesión muscular y recuperar la fuerza en ratones receptores de 2 años de edad. A ellos se unió el también co-autor Scott Delp, profesor del James H. Clark en la Escuela de Ingeniería, que ha diseñado una nueva forma de medir la fuerza muscular en animales con lesiones musculares que luego se sometieron a la terapia con células madre.
“Hemos sido capaces de demostrar que el trasplante de una antigua población de células madre del músculo tratado repara el daño y restaurara la fuerza de los músculos lesionados de los ratones viejos”, dijo Cosgrove. “Dos meses después del trasplante, estos músculos exhiben fuerzas equivalentes a los jóvenes músculos no lesionados. Este fue el hallazgo más alentador de todos.”
Los investigadores planean continuar su investigación para saber si esta técnica podría ser usada en humanos. “Si pudiéramos aislar las células madre de una persona mayor, cultivarlas en las condiciones adecuadas para rejuvenecerlas y transferirlas de nuevo al lugar de la lesión muscular, puede que fuéramos capaces de usar las propias células de la persona para ayudar a la recuperación de un trauma o para prevenir la atrofia muscular localizada y la debilidad debido a la rotura de los huesos”, dijo Blau. “Esto realmente abre una nueva vía para mejorar la reparación de músculos específicos de personas mayores, especialmente después de una lesión. Nuestros datos preparan el terreno para una terapia con células madre.”
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