Se refuerza la teoría del β-Amiloide (Aβ)

Pablo Martínez-Lage es uno de los mayores
expertos españoles en demencias y alzheimer

Pablo Martínez Lage trabaja en la Fundación CITA-alzheimer de San Sebastián y es el coordinador del Grupo de de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN). A raíz de la publicación en Nature hace unos meses de un artículo en el que un equipo de investigadores islandeses aseguraba haber encontrado una mutación que protegía del Alzheimer y de la demencia, hablamos con este experto sobre la relevancia de este trabajo y sus posibles implicaciones. PABLO MARTÍNEZ-LAGE, COORDINADOR GRUPO DEMENCIAS SEN:  “El trabajo de Steffanson refuerza la teoría de que el Beta-amiloide es un detonante del Alzheimer” ¿En qué ha consistido ese estudio publicado en Nature sobre el gen que codifica la proteína beta amiloide y cuál es su importancia de cara a avanzar en el tratamiento del Alzheimer y las demencias? El trabajo se basa en el estudio en una población de personas mayores, unas afectadas por el Alzheimer y otras no, de una serie de variantes genéticas de frecuencia baja. Lo que descubre el equipo liderado por Kari Stefansson es que una de las variantes del gen que codifica la proteína APP (proteína precursora del amiloide) presenta una frecuencia aumentada en las personas sanas frente a las que padecen Alzheimer. En base a ello, plantean la hipótesis de que esa variante puede tener un efecto protector contra la enfermedad. Para demostrar esta teoría pasan a una segunda fase del trabajo en la que amplían la población inicial formada solo por islandeses a personas de otros países y, tras confirmar que su hallazgo se corroboraba en poblaciones más amplias, pasan a hacer experimentos in vitro para confirmar que esa variante del APP se asocia a una menor propensión a generar las acumulaciones de amiloide culpables del desarrollo de la enfermedad. Los experimentos confirmaron que en la variante que APP presenta en el codón 673 (que implica una sustitución de un aminoácido por otro), las células in vitro producen hasta un 40% menos de β-amiloide. A partir de ahí, demuestran varias cosas. Primero, la variante epidemiológica (entre las personas con esta variante hay menos Alzheimer). Y segundo, la explicación biológica de cómo esa variante se asocia a una menor producción del β-amiloide. ¿Cuál es la importancia de este trabajo? ¿Qué implicaciones tiene? El primer gran logro que supone es que refuerza la teoría de que el acumulo de β-amiloide es un detonante del Alzheimer, algo que aún no está completamente aceptado por la comunidad científica, pues hay algunos grupos que sostienen la mayor influencia de otras proteínas en el proceso. La segunda implicación práctica es que, puesto que el cambio de este aminoácido está muy cerca del lugar en el que actúa la enzima β-secretasa (BACE), que es la que rompe la APP generando la acumulación y producción de amiloide, lo ideal sería desarrollar fármacos que impidan la acción de la BACE. El problema que tienen estos fármacos es que como esta enzima interviene no solo en la producción de amiloide sino en muchos procesos celulares, inhibir su acción se acompañaría de efectos adversos inadmisibles. No obstante, este tipo de estudios son buenos para conocer dónde y cómo actúa la enzima e intentar modificar su actuación. Supongo que estos efectos no deseados de inhibir la enzima son uno de los principales problemas de cara al desarrollo de moléculas que actúan sobre ella… Efectivamente. Se ha visto que los efectos adversos son tan graves que se han acabado por desechar ese tipo de fármacos. Hay dos enzimas que controlan la producción del β- amiloide, por un lado está la β- secretasa y por otro la gamma secretasa. Se han diseñado inhibidores de ambas enzimas y, de hecho, algunos de las moléculas que inhiben la gamma secretasa han llegado a fase de ensayo clínico pero, como digo, los efectos secundarios eran demasiado importantes como para poder considerarse una vía clínica adecuada. Esta relación entre el Alzheimer y la demencia de la que habla el estudio, ¿se conocía con anterioridad? Esta es una afirmación que ha hecho uno de los investigadores con la que yo particularmente y muchos expertos no estamos de acuerdo. El concepto de demencia senil se usaba hasta finales del siglo XX porque se pensaba que la demencia que aparecía en las personas mayores era una consecuencia normal del envejecimiento. Alzheimer describió su enfermedad porque le llamó la atención que una persona de 54 años debutase con síntomas de demencia. Esa juventud era lo que les parecía realmente patológico porque se consideraba que la demencia era consecuencia de la edad o de la arteriosclerosis. Sin embargo, hay varios estudios, ya desde los años 70, que muestran que lo que realmente tienen las personas mayores con demencia es una enfermedad de Alzheimer, la misma que Alzheimer había descrito en su paciente joven. Por eso defendemos que el término de demencia senil desaparezca de los diccionarios y del vocabulario médico ya que consideramos que es una forma de dar falsas esperanzas a los pacientes con una sensación de benignidad que no es real. Es innegable que con la edad hay un cambio en la capacidad cognitiva, pero la edad por sí sola no produce demencia entendida como un deterioro cognitivo que resta autonomía a la persona. Hay una pregunta que no sabemos si alguna vez se resolverá que es: ¿si todos cumpliésemos 100 años, tendríamos todos demencia? Si fuese cuestión de edad, sería previsible que una gran mayoría sí. Hoy en día, lo cierto es que actualmente la causa más frecuente de demencia en la edad senil es una enfermedad de Alzheimer que va a evolucionar como tal y va a dar problemas. No decir que es Alzheimer no solo es dar falsas esperanzas, sino que también hace que la persona no reciba un tratamiento para su enfermedad. ¿Por qué entonces se hace esta afirmación? Lo que estos investigadores han demostrado es que a lo largo de los años, las personas analizadas se van deteriorando en su capacidad cognitiva y que los que tienen esta variante de la APP se deterioran a una velocidad más lenta que los otros. Lo que pasa es que aunque en esos grupos de personas que estudian en las residencias de ancianos, descartan a los que tienen un Alzheimer clínico, seguramente no pueden descartar a aquellos que tienen una enfermedad de Alzheimer que está empezando porque no tienen marcadores diagnósticos. Por ello es muy posible que lo que están viendo sea fruto del Alzheimer y el efecto de la protección de la mutación sea el mismo. La demencia es un conjunto de síntomas y el Alzheimer es la enfermedad que normalmente los causa. ¿Cuáles son los principales retos que tenemos en estos momentos en este tipo de enfermedades? El reto fundamental hoy en día es el diagnóstico temprano entendido de dos formas. Por un lado, hay que conseguir que las personas con una demencia leve se diagnostiquen pronto que es algo que ahora mismo no se está haciendo. Es importante trabajar en el diagnóstico desde la pre-demencia porque aplicando algunas pruebas diagnósticas sencillas pero caras, se podrían diagnosticar y prevenir su evolución. Identificar a estas personas es importante porque con ellas se pueden probar fármacos antiamiloide que se han mostrado ineficaces en niveles avanzados de la enfermedad, pero que pueden ser útiles en fases tempranas. ¿Tiene algún proyecto en marcha en el grupo de trabajo de la SEN? En este momento estamos empezando con un proyecto dirigido a ver cuál sería la aplicación de estos métodos diagnósticos en las personas con un deterioro cognitivo ligero para diferenciar en cuáles es debido al Alzheimer y cuáles tienen este deterioro debido a otras causas. El estudio está sustentado por Novartis y se va a llevar a cabo con pacientes de 25 centros españoles.  Enlace | investigamedicina.com Posted in: cita-alzheimer,entrevistas,neurologia,pablo martinez-lage,sen,β-Amiloide (Aβ)