Tratamiento de la artritis reumatoide: Aspectos prácticos para el médico de familia.

INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al 0,5-1% de la población mundial. Aunque la mayoría de estos pacientes son seguidos en las consultas de reumatología o medicina interna el médico de familia no debe ser ajeno a su tratamiento y seguimiento, debiendo jugar un papel importante, especialmente en pacientes pluripatológicos y polimedicados, en el mantenimiento de la adherencias al tratamiento, en el control de la actividad del la enfermedad y en el control de la aparición de efectos secundarios del tratamiento.
En los últimos años el tratamiento de la AR ha experimentado un avance asombroso, consecuencia del mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y del descubrimiento de  nuevos fármacos que actúan sobre los mecanismos fisiopatológicos implicados, junto al desarrollo de una estrategia de  identificación de metas terapéuticas (tratamiento hacia el objetivo). Por un lado, se dispone de los clásicos fármacos inmunosupresores, cuyo mecanismo de acción no es tan bien conocido ni tan específico, y que continúan siendo los fármacos de primera línea en el tratamiento de la AR,  y por otra parte, se han identificado nuevas dianas terapéuticas y se han desarrollado fármacos que actúan sobre ellas de forma específica. En la actualidad, se tiende a hablar de fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos (no biológicos) y de FAME biológicos que actúan sobre citoquinas, linfocitos B y moléculas de coestimulación de la células T. En este post se revisan los aspectos que el médico de familia debe conocer en el tratamiento de la AR con ambos tipos de fármaco, así como el papel que juegan en la actualidad los glucocorticoides, empleados clásicamente por su alto poder antiinflamatorio.

ESTRATEGIA «TREAT TO TARGET» EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

La identificación de metas terapéuticas (tratamiento hacia el objetivo) y la estrategia de «tight control» (control estricto), ha permitido avances importantes en el tratamiento de algunas enfermedades como la hipertensión arterial, diabetes, etc., y en la actualidad esta estrategia también se esta mostrando de especial utilidad en pacientes con AR temprana.
El tratamiento del paciente con AR debe comenzarse lo antes posible, ya que la actividad inflamatoria persistente produce daño articular y, por consiguiente, discapacidad. Hace unos años surgió la idea de la ventana terapéutica o de oportunidad, consistente en considerar que al inicio de la enfermedad hay un intervalo temporal no definido, pero que se asume que es de aproximadamente 6 meses desde el inicio de los síntomas, en el que, si se instaura un tratamiento lo suficientemente efectivo, se puede modificar el curso natural de la AR de una forma muy eficaz.
Las recomendaciones de la Sociedad Europea de Reumatología (EULAR) sobre el tratamiento de la AR hacen hincapié en que el objetivo actual que se quiere conseguir es la remisión de la enfermedad, aunque en pacientes con una larga evolución de la enfermedad se considera aceptable obtener una actividad baja. Por tanto, es muy importante poder valorar la actividad de la enfermedad en cada paciente, y ajustar el tratamiento de forma estrecha hasta conseguir el objetivo propuesto. Para ello es conveniente utilizar hojas de recogida de datos para la evaluación y seguimiento de los pacientes con AR, pudiéndose emplear varios índices compuestos, de los que los más empleados en la práctica clínica son el DAS28 (Disease Activity Score with 28-joint counts) y el SDAI (Simplified Disease Activity Index) que clasifican la enfermedad en remisión, baja, moderada y alta actividad según diversos puntos de corte.
La definición de remisión de la AR se basa los siguientes criterios de la ACR/EULAR:

• Número de articulaciones dolorosas: Una como máximo.
• Articulaciones tumefactas sobre un recuento de 28 articulaciones: Una como máximo.
• PCR (mg/dl): Igual o menor a 1.
• EVA de actividad del paciente: Igual o inferior a 1.

Se deben cumplir los cuatro criterios para considerar la remisión o si utilizamos el SDAI que este sea igual o inferior a 3,3.
Por último, es importante además valorar y tratar las comorbilidades de estos pacientes, con especial atención en el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular, así como en la prevención y/o tratamiento de la osteoporosis.
El tratamiento debe ajustarse de forma individualizada, reevaluando al paciente cada poco tiempo (1-3 meses) hasta conseguir el control estricto de la enfermedad, tratando por objetivos y modificando dosis y fármacos en función de ellos. Para conseguir esto se debe seguir una estrategia se pueden resumir en los siguientes puntos:
a) El fármaco de primera línea para iniciar el tratamiento de la AR es el Metotrexate (MTX), y si este está contraindicado se empleará leflunomida o sulfasalacina. También se admite iniciar el tratamiento con una asociación de FAME sintéticos (la llamada triple terapia que está compuesta por MTX, sulfasalacina e hidroxicloroquina). b) Se deben añadir glucocorticoides al inicio del tratamiento y disminuirlos de forma adecuada hasta la dosis mínima eficaz. c) Si la respuesta es inadecuada, a pesar de haber realizado una escalada rápida de dosis de MTX en 1-3 meses, se puede añadir un FAME sintético si el paciente estaba en monoterapia con MTX, o añadir un FAME biológico (anti-TNF, abatacept, rituximab, tocilizumab, etc.), si el paciente estaba con una asociación de FAME sintéticos.

• Respecto a la pregunta, tras el fracaso del MTX, ¿es más eficaz un FAME biológico o la triple terapia con FAME sintéticos? se han publicado varios estudios que comparan la eficacia de la terapia combinada frente a infliximab, etanercept y adalimumab. En los dos primeros se observó una eficacia clínica similar en los dos grupos a los dos años de seguimiento, con una menor progresión radiológica en el grupo tratado con biológico. El estudio que compara adalimumab con la triple terapia, aunque su seguimiento se limita a un año, consigue una mayor tasa de remisiones con el biológico. Por tanto, ante una eficacia clínica similar, se deben tener en cuenta otros factores, como el coste económico, el cumplimiento terapéutico y la seguridad de los fármacos, antes de decidir el tratamiento más adecuado para cada paciente de forma individualizada.
• En cuanto a la pregunta, ¿qué fármaco se debe elegir para iniciar el tratamiento una vez que se ha decidido comenzar la terapia biológica? existen muy pocos estudios que comparen FAME biológicos entre sí. En realidad solo dos realizados de forma rigurosa: ADACTA que compara tocilizumab y adalimumab ambos en monoterapia, siendo superior tocilizumab, aunque con más tasa de neutropenias, y AMPLE que compara abatacept y adalimumab, ambos en combinación con MTX y administrados de forma subcutánea, demostrándose una eficacia clínica comparable entre ellos

d) Si persiste actividad de la enfermedad con un FAME biológico sería adecuado cambiarlo por otro. Si se trataba de un anti-TNF, se podría sustituir por otro anti-TNF o cambiar la diana terapéutica.
e) Si a pesar del tratamiento biológico, el paciente continúa sin conseguir la remisión, se debería considerar el uso de tofacitinib.
FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD NO BIOLÓGICOS

Estos fármacos producen una inhibición del sistema inmune, consiguiendo modificar el curso de la enfermedad tanto por su actividad inflamatoria como inmunosupresora. Su mecanismo de acción no se conoce de forma completa en la mayoría de los casos. A continuación se enumeran los principales fármacos que constituyen este grupo y sus características más destacadas. En la tabla 1 se describen sus dosis y la monitorización que debe realizarse durante su uso.
Tabla 1. Fármacos modificadores de la enfermedad no biológicos.

Fármaco Dosis Control recomendado

Metotrexate (MTX) Fármaco de primera elección en el tratamiento de la AR. Suprime la sinovitis y disminuye la progresión radiológica.
Dosis: Iniciar el tratamiento con 7,5 mg/semana y realizar una escalada rápida hasta 15-20 mg/semana, aunque en ocasiones se puede llegar hasta los 30 mg/semana. Se puede administrar vía oral o subcutánea.
Administrar 5 mg de ácido fólico vo 24 h después de la toma del metotrexate para evitar en lo posible sus efectos secundarios, pero puede aumentarse si se observa macrocitosis, aftas o alopecia. Antes de comenzar el tratamiento debe realizarse un hemograma completo, enzimas hepáticas, pruebas de función renal, bilirrubina, albúmina sérica, radiología de tórax, prueba de mantoux y serología para descartar virus de la hepatitis B, C y VIH.
Hemograma y bioquímica con función hepática y renal cada 2 semanas para ajuste de dosis, después cada 4-12 semanas Biopsia hepática si aumento importante y persistente de transaminasas.
Rx de tórax y gasometría si sospecha de neumonitis

Leflunomida Se considera el fármaco alternativo a MTX cuando este no se tolera o su uso está contraindicado por alguna razón, ya que en diversos estudios comparativos entre ambos fármacos consiguió demostrar su no inferioridad.
Dosis: 10-20 mg diarios vía oral Si aparece algún efecto adverso hay que realizar un lavado del fármaco, que consiste en administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día, o bien 50 g de carbón activo en polvo 4 veces al día. La duración de un lavado completo es normalmente de 11 días.  Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse un hemograma y bioquímica con creatinina y enzimas hepáticas, y descartar la infección por VHB, VHC y VIH.
Hemograma y bioquímica con GPT cada 4 semanas los primeros 6 meses, después cada 8 semanas.  En caso de detectarse una elevación de los niveles de GPT de 2 a 3 veces el límite superior de la normalidad debe reducirse la dosis diaria a 10 mg y se deben determinar los niveles de transaminasas semanalmente. Si a pesar de estas medidas, la elevación de la GPT se mantiene dos veces por encima del límite superior de la normalidad se debe interrumpir el tratamiento con leflunomida.
Rx de tórax y gasometría si sospecha de EPI

Sulfasalazina Indicada en pacientes con contraindicación a los dos FAME anteriores y en pacientes sin factores de mal pronóstico y baja actividad.
Dosis: 2 a 3 g al día divididos en varias tomas vía oral. Hemograma y bioquímica general cada 4 semanas durante 3 meses, después cada 12 semanas Análisis de orina.

Hidroxicloroquina Indicada en pacientes con actividad muy leve y ningún factor de mal pronóstico, aunque en ocasiones se utilizan como coadyuvantes al tratamiento con MTX  y como parte de la triple terapia.
Dosis: 200-400 mg diarios, vía oral Antes de iniciar el tratamiento se debe descartar una enfermedad ocular relevante con una exploración oftalmológica si el paciente tiene más de 40 años y/o antecedentes de enfermedad ocular, y realizar un hemograma, bioquímica general y análisis de orina.
Revisión oftalmológica cada 6-12 meses, excepto en caso de insuficiencia renal o tratamiento prologado de más de 10 años.
Hemograma y bioquímica hepática cada 3 meses.
Exploración fuerza muscular.

Aurotiomalato sódico Su uso ha quedado relegado a casos excepcionales en los que los FAME están contraindicados o han sido ineficaces.
Dosis (vía intramuscular):
10 mg 1º semana. 25 mg 2º semana. 50 mg semanales hasta conseguir dosis acumulada de 1 g. Luego, ajustar dosis para mantener entre 25-50 mg/2-4 semanas. Hemograma, bioquímica general, orina elemental y sedimento, cada 2 semanas para ajuste de dosis y después cada 4-12 semanas
Con proteinuria > 500 mg/24 horas, suspender hasta que sea < 200 mg/24 horas Con proteinuria > 1000 mg/24 horas, suspender definitivamente.

EPI: enfermedad pulmonar intersticial.
FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD BIOLÓGICOS

Son fármacos elaborados a partir de células cultivadas de bancos celulares. Estas moléculas permiten actuar de forma específica sobre dianas terapéuticas previamente determinadas. En la tabla 2 se resumen sus recomendaciones de utilización. Deben emplearse teniendo en cuenta ciertas precauciones especiales aplicables a todos ellos:

• Cribado de tuberculosis latente: Se hará mediante la realización de una radiografía de tórax y prueba de Mantoux.
• Deben contraindicarse en caso de infección activa de cualquier tipo, hasta que esta esté completamente resuelta. En caso de cirugía electiva, se aconseja suspender con antelación el fármaco para evitar posibles complicaciones infecciosas.
• Cribado de infección por el VHB VHC, VIH, historia previa de neoplasia sólida o hematológica, antecedentes de enfermedad neurológica desmielinizante e insuficiencia cardiaca moderada grave.
• Se recomienda la vacunación de la gripe, del neumococo y de la hepatitis B, ya que se han descrito casos de reactivación de la enfermedad en pacientes portadores crónicos del VHB. En ninguno de ellos se recomienda la vacunación con microorganismos vivos ni atenuados.

Tabla 2.- Fármacos modificadores de la enfermedad biológicos

Fármaco Dosis Control recomendado

Anti-TNF (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab) Se trata de anticuerpos monoclonales que se une de forma específica al TNF inhibiendo su forma circulante y produciendo la lisis de las células que lo expresan en su superficie.
Infliximab: 3 mg/kg administrados en 2 horas, 0-2-6 semanas y luego cada 8 semanas. Vía intravenosa Etanercept: 50 mg semanales. Vía subcutánea Adalimumab: 40 mg quincenales. Vía subcutánea Golimumab: 50 mg mensuales. Vía subcutánea Certolizumab: 400 mg en la semana 0-2-4. Después, continuar 200 mg cada 15 días o 400 mg mensuales. Vía subcutánea Hemograma y bioquímica mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses. Se han descrito casos de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica.
Vigilar aparición de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias.
En caso de cirugía electiva, se aconseja suspender infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab cuatro semanas antes, mientras que para etanercept serían suficientes dos semanas. El tratamiento se puede reiniciar una vez que se haya producido la cicatrización.
De forma paradójica se han descrito pacientes con reagudización o empeoramiento de lesiones de psoriasis cutánea sobre todo palmo-plantar.

Anticuerpos anti-interleucina 1. Anakinra 100 mg diarios. Vía subcutánea Hemograma mensual los 6 primeros meses, luego trimestral.
Aclaramiento de creatinina cada 6 meses. Está contraindicado en caso de insuficiencia renal severa con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/minuto
Vigilar aparición de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias

Anticuerpos Anti-interleucina 6. Tocilizumab 8 mg/kg cada cuatro semanas. Vía intravenosa Hemograma y bioquímica con perfil lipídico mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses
Vigilar infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias.

Anticuerpos contra la proteína CD20 de los linfocitos B maduros y en las células pre-B. Rituximab. 1000 mg administrados en la semana 0 y 2. Vía intravenosa
Se recomienda premedicación con paracetamol, difenhidramina 5 mg y 100 mg de metilprednisolona iv 30 minutos ante Hemograma y bioquímica mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses.
Vigilar aparición de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias.

Abatacept < 60 kg peso-500 mg. 60-100 kg peso-750 mg. > 100 kg peso-1000 mg. Vía intravenosa, administrar semanas 0,2 y 4, y después cada 4 semanas 125 mg semanales. Vía subcutánea Hemograma y bioquímica mensual los 3 primeros meses, luego cada 3-4 meses
Vigilar aparición de infecciones, TBC, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, neoplasias

Nuevos campos de investigación
Inhibidores de las Janus quinasas Tofacitinib En los últimos años se ha descrito que las Janus quinasas (JAK) tienen un papel importante en la patogenia de la AR. Muchas de las citocinas implicadas en el desarrollo de esta enfermedad, como el TNF-alfa, la IL-6, la IL-23, IL-1 activan a las JAK y a los STATS (transductores de señal y activadores de la transcripción), regulando la expresión génica y activando la cascada de inflamación. Existen cuatro proteínas JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y tirosinquinasa 2) y siete moléculas STATS. Actualmente se están desarrollando fármacos que actúan específicamente sobre diferentes JAK. Tofacitinib es un inhibidor de las JAK1 y JAK2.

GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides han sido empleados clásicamente en el tratamiento sintomático de la AR, junto con los antiinflamarios no esteroideos (AINE). Suprimen la inflamación a través de múltiples mecanismos y sus efectos secundarios dependen tanto de la dosis como del tiempo de uso. En la actualidad su papel en el tratamiento de la AR queda relegado al control de síntomas extrarticulares y a pacientes con AR de inicio que presenten una elevada actividad inflamatoria para controlar la enfermedad hasta que los FAME hagan efecto, disminuyéndolos de forma adecuada hasta la dosis mínima eficaz y siempre teniendo en cuenta sus posibles efectos secundarios. Las dosis altas de estos fármacos se restringen para los pacientes con afectación extraarticular grave, y se trata de mantenerlas durante el mínimo tiempo posible.
La toxicidad de estos fármacos puede afectar a diversos órganos y sistemas, por lo que es importante su monitorización: osteoporosis, miopatía. necrosis avascular, supresión del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus manifiesta, obesidad, aumento del riesgo de infección, hipertensión arterial.  
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