IntroducciónEl término carcinoide fue utilizado por primera vez en 1907 y deriva de la palabra alemana Karzinoid, que significa “similar al carcinoma”, aludiendo a la incertidumbre que ha caracterizado a la clasificación y tratamiento de estos tumores neuroendócrinos heterogéneos [1]. A pesar de haber pasado un siglo, poco de esa niebla se ha aclarado. Tradicionalmente, los carcinoides han sido clasificados de acuerdo con las divisiones embriogénicas del intestino, aunque han existido intentos
recientes para cambiar la nomenclatura. A pesar de la reclasificación de estas entidades por la Organización Mundial de la Salud (OMS), como tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos, el término “carcinoide” ha probado su tenacidad [2]. La incertidumbre se sintetiza en la ausencia de un sistema aceptado de estadificación. La OMS clasifica juntos a los carcinoides del colon y recto, como una única entidad [2], un abordaje adoptado en muchos estudios [3,4], a pesar de las diferencias significativas observadas en patrones epidemiológicos, con preponderancia de carcinoides rectales en poblaciones asiáticas y afro-americanas, mientras que los carcinoides colónicos y apendiculares predominan en los blancos [5,6].
Existe una pobreza relativa de datos relacionados con los carcinoides rectales. En la población general son raros, siendo responsables por sólo en 1,8% de las neoplasias rectales [7], aunque representan el tercer sitio más común para los tumores carcinoides [8]. El registro Surveillance, Epidemiology and End Results de Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos ha descrito un aumento de diez veces en la incidencia ajustada por edad en los pasados 35 años, aunque esto probablemente refleja un incremento en el diagnóstico, debido a la amplia disponibilidad de la endoscopía [9], y puede esperarse un aumento adicional con la introducción progresiva de los programas de catastro colorrectal en muchos sistemas de atención de la salud.
Las normas de consenso reciente sobre el manejo de los carcinoides colorrectales bien diferenciados sugieren que la resección local es apropiada para los tumores menores de 20 mm confinados a la submucosa [4]. Sin embargo, existe un cuerpo creciente de evidencia que sugiere que los carcinoides colorrectales que cumplen con esos criterios pueden metastatizar en los ganglios linfáticos regionales en número significativo [3,9].
La modalidad primaria de tratamiento para todos los carcinoides rectales es la resección, ya sea local o regional. Dada la naturaleza frecuentemente incidental de su presentación, muchos carcinoides rectales son resecados endoscópicamente sin un conocimiento previo de su naturaleza neoplásica. Las características anatomopatológicas específicas de estos tumores, que pueden hacer aconsejable la subsecuente limpieza linfática, permanecen mal definidas. Se han propuesto varios determinantes del potencial metastático, incluyendo la invasión linfovascular, alta tasa mitótica, invasión de la muscular propia y el sexo masculino [3,10,11]. No obstante, la rareza de este tumor y el agrupamiento de los carcinoides rectales con los intestinales, son impedimentos para el desarrollo de guías aceptadas para el manejo. Esto resultó en prácticas que fueron extrapoladas de los tumores carcinoides en otros órganos, para el manejo de los carcinoides rectales. El presente estudio fue diseñado para acumular una experiencia multicéntrica internacional a los fines de establecer parámetros prácticos.
Métodos
Recolección de datos
Nueve hospitales acordaron contribuir con sus datos para este estudio: Dublin Academic Medical Centre y University College Dublin (Mater Misericordiae University Hospital y St. Vicent´s University Hospital, Dublin, Irlanda); Hôpital Saint-Antoine, París, Francia; Zentralklinik Bad Berka, (Bad Berka, Alemania); John Radcliffe Hospital (Oxford) y Leeds General Infirmary (Leeds, Reino Unido); La Paz University Hospital (Madrid, España); Stavanger University Hospital (Stavanger, Noruega) y The Cleveland Clinic (Cleveland, Ohio, EEUU). Se acordó previamente un conjunto uniforme de datos, por lo que hubo reportes estandarizados desde enero de 1999 hasta el presente. Los pacientes mayores de 18 años con carcinoides rectales fueron identificados de las bases prospectivas de datos mantenidas en cada centro asistencial. La recolección de datos incluyó los datos demográficos de los pacientes (edad, sexo), datos clínicos (síntomas al momento de presentación, modalidad de diagnóstico, sitio y tamaño del tumor, distancia del margen anal, modalidades empleadas de estadificación, tratamiento, duración del seguimiento alejado, presencia de recidiva o enfermedad metastática y sobrevida específica) y datos anatomopatológicos (profundidad de la invasión, invasión linfovascular, estado del margen y compromiso ganglionar). Los datos fueron analizados retrospectivamente. La estadificación fue realizada de acuerdo con el sistema de clasificación TNM para tumores neuroendócrinos del intestino posterior, recientemente propuesto por la European Neuroendocrine Tumor Society [12].
Cada institución contribuyente fue responsable de obtener la aprobación de su comité de revisión. Se compiló un conjunto de datos identificados de pacientes, cumpliendo con la Health Information Portability and Accountability Act (HIPAA) en cada institución y se testeó el potencial de reidentificación de los mismos. Usando el método “safe harbor” de la HIPAA, ese conjunto limitado de datos fue convertido en una tabla de datos de-identificados para el análisis estadístico. Cada autor correspondiente actuó como el cuidador de los datos.
Atención clínica
Se consideró a los pacientes para ser sometidos a tratamiento local, regional o paliativo. Los tumores resecados, ya sea endoscópicamente o vía un abordaje transanal, incluyendo microcirugía endoscópica transanal fueron considerados como tratados mediante resección local. La presencia de márgenes positivos en la endoscopía fue una indicación para la derivación a cirugía; esos pacientes, por lo tanto, fueron incluidos en la rama quirúrgica para el análisis. La cirugía regional abarcó la resección anterior alta con resección mesorrectal parcial, la resección anterior baja con resección mesorrectal total (incluyendo una anastomosis tanto colorrectal como coloanal) y operaciones no reconstructivas (por ejemplo, procedimiento de Hartmann). Los pacientes fueron clasificados como paliativos si su enfermedad era inoperable o ampliamente diseminada. El seguimiento alejado fue conducido mediante una combinación de examen físico, colonoscopía y tomografía computada, en intervalos de 6 meses o anuales, según lo establecido por el protocolo de cada institución.
Análisis estadístico
Los resultados primarios fueron la sobrevida libre de enfermedad y la mortalidad específica por cáncer. La comparación entre los grupos se efectuó usando la prueba de chi cuadrado de Pearson o la exacta de Fisher. Los pacientes en los que se hizo diagnóstico histopatológico de compromiso ganglionar o de enfermedad metastática fueron sometidos a resultados, análisis y cálculo de los factores de riesgo para metástasis ganglionares y a distancia, excluyendo a aquellos sometidos a resección endoscópica o local, sin recolección ganglionar, o que sólo recibieron cuidados paliativos. Los factores de riesgo para el compromiso ganglionar fueron analizados primero con análisis univariado de 7 variables clinicopatológicas: edad, sexo, tamaño tumoral, distancia del margen anal, profundidad de la invasión, invasión linfovascular y abordaje quirúrgico. Las variables significativas (P < 0,05) fueron analizadas mediante regresión logística multivariable. La prueba de log-rank para los datos de mortalidad fue corregida usando el método de Holm-Sidak para todas las comparaciones apareadas múltiples. Todos los análisis fueron efectuados utilizando el programa SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Chicago, Illinois).
Resultados
Pacientes y características del tumor
La cohorte representó 202 pacientes adultos con tumores carcinoides rectales, de los que 112 (55%) fueron hombres. La edad media al momento de hacerse el diagnóstico fue de 55 años (rango, 31-81 años). Todos los tumores fueron diagnosticados endoscópicamente. La mayoría fueron un hallazgo incidental (n = 115, 56,9%) con una minoría presentando un síndrome carcinoide (n = 7, 3,4%). De los restantes, 37 (18%) se presentaron con sangrado rectal, 21 (10,4%) con una fístula anal y 4 (1,9%) con pérdida inexplicada de peso.
La media del tamaño tumoral en el análisis histológico fue de 10 mm (rango, 2-129 mm). Ochenta y cuatro tumores (45%) midieron 10 mm o menos, 59 tumores (31%) entre 11 y 20 mm y 32 tumores (17%) tuvieron más de 20 mm. La distancia media del margen anal fue de 8 cm (rango, 1-15 cm). Noventa y tres tumores (49%) estuvieron limitados a la mucosa o submucosa, 45 (24%) involucraron la muscular propia, 29 (15%) se extendían a la grasa perirrectal y 6 (3%) alcanzaron el peritoneo visceral o invadieron estructuras contiguas. Datos clinicopatológicos adicionales se brindan en la Tabla 1.
• TABLA 1: Comparación clinicopatológica
Resección local Resección quirúrgica P
Sexo
M
F
42
44 62
38 > 0,05
Edad (años)
<60
> 60
33
53
54
46 < 0,001
Tamaño tumoral (mm)
1-10
11-20
> 21
59
23
3
25
36
29
< 0,001
Distancia del margen anal (mm)
< 70
> 71
20
46
39
47
< 0,001
Profundidad del tumor
T1
T2
T3
61
20
0
32
25
29
0,001
La mitad de los pacientes fueron sometidos a cirugía regional (n = 100). La mayoría a resección anterior (n = 86), con 45 resecciones mesorrectales totales con reconstrucción mediante anastomosis colorrectal o coloanal. Catorce pacientes fueron sometidos a cirugía mayor resectiva no reconstructiva (procedimiento de Hartmann o resección abdominoperineal). En términos de tratamiento local, 86 pacientes fueron sometidos a resección endoscópica mucosa o submucosa (43%), mientras 16 pacientes fueron sometidos a resección transanal, 6 con microcirugía endoscópica transanal. Cuatro pacientes del grupo endoscópico que fueron derivados a cirugía no fueron sometidos a resección, a causa de la presencia de metástasis ampliamente diseminadas y recibieron sólo tratamiento paliativo.
Factores de riesgo para las metástasis en los ganglios linfáticos
Se evaluaron múltiples variables para determinar su impacto en el desarrollo de las metástasis ganglionares linfáticas en los pacientes sometidos a cirugía (Tabla 2). Los pacientes que fueron tratados mediante resección endoscópica fueron excluidos de este análisis, por inexistencia de datos sobre el status de los ganglios linfáticos al momento del tratamiento. El tamaño tumoral mayor de 10 mm, invasión de la muscular propia y la invasión linfovascular estuvieron significativamente asociados con la presencia de enfermedad ganglionar. El análisis multivariado reveló que sólo el tamaño tumoral y la invasión linfovascular eran predictores independientes de compromiso ganglionar linfático (Tabla 3),
• TABLA 2: Tasas de compromiso ganglionar linfático y metástasis a distancia (n = 100)
Ganglios Total (%) P MTS Total (%) P
Sexo
M
F
19
15
62 (30%)
38 (38%)
0,55
7
5
62(11%)
38(12,8%)
0,489
Edad (años)
< 60
> 60
19
15
54 (35%)
46 (32%)
0,357
2
10
54 (4%)
46 (21%)
< 0,001
Edad (años)
< 60
> 60
2
11
17
25 (6%)
36 (31%)
29 (59%)
0,038
0
2
7
25 (0%)
36 (6%)
29 (24%)
0,049
Profundidad del tumor
T1
T2
T3
T4
4
8
14
6
32 (13%)
25 (32%)
29 (48%)
11 (55%)
< 0,001
0
1
5
3
32 (0%)
25 (4%)
29 (17%)
11 (27%)
0,029
Invasión linfovascular
-ve
+ve
2
24
41 (5%)
37 (65%) < 0,001
0
6
38 (0%)
36 (17%) < 0,01
Distancia del margen anal (mm)
< 70
> 71
10
17
39 (26%)
47 (36%)
0,476
2
7
39 (5%)
43 (16%)
0,046
Tratamiento
Resección anterior (RA)
RA + RMT
Hartmann
Resección abdominoperineal
12
14
3
3 41 (29%)
45 (31%)
7 (21%)
7 (21%) 0,271
4
2
3
41 (10%)
45 (4%)
14 (21%)
0,050
Variables Odds ratio 99% IC P
Tamaño tumoral > 10 mm 32,7 14,8-72,3 0,006
Invasión linfovascular 19,6 12,3-146,0 < 0,001
Factores de riesgo para las metástasis a distanciaSeis pacientes tuvieron enfermedad metastática del hígado al momento de la presentación. El análisis univariable de los restantes pacientes sometidos a cirugía se resume en la Tabla 2. El análisis multivariable confirmó sólo 2 predictores independientes: la invasión linfovascular y la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos (Tabla 4).
• TABLA 4: Análisis multivariable de regresión logística de los factores de riesgo para las metástasis a distancia
Variables Odds ratio 99% IC P
Metástasis ganglios linfáticos 12,3 1,8-84,7 0,033
Invasión linfovascular 74,4 4,6-120,2 0,022
Seguimiento alejado y sobrevidaDe los 202 pacientes, hubo datos completos del seguimiento alejado en 181, con una media para el tiempo post-tratamiento de 5 años (rango, 0,5-10 años) en la cohorte quirúrgica, y de 5,5 años (rango 1-10 años) en aquellos tratados endoscópicamente. El número medio de colonoscopías de vigilancia fue de 3 por paciente (rango, 0-8). Mientras que la tasa de sobrevida específica a 10 años en relación con el carcinoide para aquellos con tumores T1 con ganglios negativos fue del 100%, la presencia de metástasis ganglionares tiene un efecto negativo en la sobrevida, con una tasa a 5 años del 70% y a 10 años del 60%. En aquellos con metástasis a distancia fueron peores, con una tasa de sobrevida a los 4 años del 38%.
Discusión
Este estudio brinda la experiencia combinada de 9 centros en 7 países. Como tal, representa la mayor acumulación de experiencia clínica fuera de los sistemas nacionales de información sobre cáncer. Aunque estos últimos son conocidos como imprecisos [13], la fortaleza del presente estudio es la amalgama de las bases de datos individuales, brindando una información más confiable. Se ha intentado que los resultados de este estudio formulen una base de evidencia de la que puedan derivar guías de práctica internacionales.
Los carcinoides rectales constituyen cerca del 7% al 12% de todos los tumores neuroendócrinos en la raza blanca y alrededor del 27% en la población negra [5]. Con una incidencia del 0,05% (datos de Surveillance, Epidemiology and End Results) o de alrededor de 0,3 a 0,5 por 100.000 por año, muchos cirujanos encontrarán una cantidad despreciable durante su carrera [14]. Aunque los carcinoides del recto tienen una de las tasas más altas de sobrevida a 5 años (cerca del 75%-90%) de todos los tumores neuroendócrinos [5], el fracaso en reconocer su potencial de malignidad los hace susceptibles de un tratamiento primario y seguimiento inadecuados. La subestimación puede deberse a las disputas sobre la clasificación o nomenclatura anatomopatológica. Los conceptos equivocados en relación con su potencial metastático podrían llevar a una subestimación del riesgo de malignidad; sin embargo, si la vasta mayoría presenta un curso indolente, ¿cómo se puede identificar a aquellos con riesgo?
El tamaño del carcinoide es considerado tradicionalmente como de gran importancia. Algunas guías aconsejan que las lesiones de menos de 11 mm debieran ser resecadas endoscópicamente sobre la base de un presumido potencial metastático bajo [4]. La resección mucosa convencional ha sido el abordaje endoscópico tradicional; no obstante, estudios recientes han mostrado a la resección submucosa asociada con una tasa más baja de positividad de los márgenes [15]. Por ahora, existe un consenso general de que los carcinoides mayores de 20 mm requieren cirugía con resección del tejido linfático asociado. Sin embargo, el manejo de los tumores más pequeños sigue estando en disputa. El presente estudio encontró que hasta un tercio de los tumores de menos de 20 mm exhiben metástasis ganglionares, estando particularmente en riesgo aquellos de más de 10 mm. Otros autores han señalado una incidencia significativa aunque menos pronunciada de metástasis ganglionares en pacientes con esta enfermedad [3,16,17]. Aunque la resección quirúrgica sigue siendo la principal maniobra terapéutica, es probable que los intentos futuros para diseñar regímenes de tratamiento efectivos para esta enfermedad se enfoquen en terapias dirigidas a sectores específicos, tomando en consideración la alta vascularizacióny la expresión abundante de factores específicos de crecimiento y de receptores afines de tirosina de estos tumores. Consecuentemente, las terapias antiangiogénicas y anti-EGRF pueden tener un rol tanto en el escenario de la neoadyuvancia como de la adyuvancia [18].
La invasión linfovascular fue un factor independiente de riesgo para el compromiso de los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia en el presente estudio. Un tumor resecado localmente exhibiendo esta característica histológica adversa, debería ser considerado para una cirugía más agresiva con resección mesorrectal. Una forma, superficie o color heterogéneos son considerados como características endoscópicas preocupantes [19]. Algunos sugieren que otros factores indican una conducta agresiva, incluyendo las características atípicas endoscópicas y en la ecografía endoluminal [20], índices de proliferación celular aumentada [21] y angiogénesis [22] e índices aumentados de proliferación celular tales como Ki67 [21].
La influencia de la profundidad del tumor es más discutida. A pesar de una asociación sugerida con el compromiso ganglionar linfático en el análisis univariado, no emergió como un factor de riesgo independiente en el análisis de regresión. Esto puede representar una débil asociación con el tamaño del tumor o una posibilidad aumentada de márgenes positivos después de la resección endoscópica [23,24]. Si se está considerando la resección endoscópica solamente, entonces puede realizarse la ecografía endoluminal para determinar la profundidad y adecuación de la resección [9].
La tasa de sobrevida a 5 años de los pacientes con enfermedad ganglionar fue del 68% en este estudio, cayendo a sólo el 50% a los 10 años. Como tal, aún con enfermedad localmente avanzada, el curso clínico es más indolente que el del adenocarcinoma rectal. Aunque los carcinoides con ganglios linfáticos positivos tuvieron similarmente buenos resultados en los datos presentes, un estudio japonés basado en población sugirió una equivalencia en la sobrevida específica para cáncer, con el adenocarcinoma, estadio por estadio [3]. El análisis basado en población es frecuentemente bloqueado por la subrepresentación de eventos, aunque la experiencia con el adenocarcinoma en Oriente no necesariamente se traslada a Occidente. Como los datos del presente estudio fueron registrados prospectivamente teniendo en mente los resultados clínicos (en lugar de un análisis de patología de población), es probable brindar una reflexión verdadera de la conducta occidental. En presencia de metástasis a distancia, el 68% falleció dentro de los 4 años en el estudio de los autores del presente trabajo, mientras que la proporción correspondiente fue de aproximadamente el 80%, tanto para el carcinoide como para el adenocarcinoma en los datos japoneses.
Todo análisis retrospectivo abriga limitaciones y algunas se aplican a este estudio; los autores describen una población heterogénea acumulada durante 10 años en 9 centros asistenciales en 7 países. Además, la estrategia quirúrgica fue a discreción del cirujano y dada la controversial naturaleza indolente de la mayoría de los tumores carcinoides, pueden requerirse datos adicionales de seguimiento alejado a 10 años. Sin embargo, persiste el dato saliente de este estudio: los tumores carcinoides pequeños con características histológicas adversas tienen una propensión significativa al compromiso ganglionar.
En conclusión, los tumores carcinoides rectales pequeños, con ganglios negativos ameritan su reputación de indolencia y pueden ser resecados endoscópicamente o con cirugía transanal exclusivamente, comprobándose márgenes libres y ausencia de características adversas. La cirugía formal con resección mesorrectal debería contemplarse en los pacientes con tumores mayores de 10 mm o con características histológicas adversas.
Shields CJ, Tiret, E, Winter DC
Ann Surg 2010; 252(5): 750-755
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