Una proteína del tejido conectivo combate las infecciones bacterianas

Esta proteína que respalda la estructura de los órganos también estimula las respuestas inmunitarias que combaten las infecciones bacterianas, al tiempo que restringe las respuestas que pueden ser mortales en la afección llamada sepsis.

El estudio de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, publicado hoy en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, giro en torno a la matriz extracelular (MEC) de los tejidos conectivos, que alguna vez se pensó como un marco inerte que da forma a los compartimentos corporales, pero que se reconoce cada vez más como un socio de señalización con células cercanas en función normal. y contribuye a la enfermedad cuando las señales no funcionan. Entre los jugadores clave en la ECM se encuentran los fibroblastos, las células que producen proteínas de matriz estructural resistentes como el colágeno.

El análisis encontró que una combinación de proteína- azúcar (proteoglicano) denominada lumican secretada por fibroblastos, y que se sabe que se asocia con el colágeno en los tejidos conectivos, también promueve las respuestas del sistema inmunológico en células llamadas macrófagos que combaten las infecciones bacterianas. Al mismo tiempo, el estudio encontró que protege los tejidos al restringir un tipo diferente de respuesta inmune que reacciona al ADN, ya sea de un virus invasor o de células humanas que derraman su ADN cuando mueren (una señal de que los tejidos están bajo estrés ).Tales respuestas inflamatorias representan una transición hacia la curación, pero crecen demasiado en la sepsis, dañando los propios tejidos del cuerpo hasta el punto de fallar en los órganos. 

Lumican promueve la capacidad del receptor tipo toll (TLR) -4 en las superficies de las células inmunes para reconocer las toxinas bacterianas de la pared celular llamadas lipopolisacáridos (LPS). Específicamente, el estudio encontró que lumican, al unirse a dos proteínas, CD14 y Caveolin1, probablemente usando regiones normalmente cubiertas por colágeno, estabiliza sus interacciones con TLR4 para aumentar su capacidad de reaccionar a LPS. Esto, a su vez, conduce a la producción de TNF alfa, una proteína de señalización que amplifica las respuestas inmunitarias, el lumican se absorbe de las células externas en bolsas unidas a la membrana llamadas endosomas y se introduce en las células. Dichos compartimentos transportan las bacterias ingeridas a otros endosomas que las destruyen o aumentan la inflamación o las respuestas protectoras del interferón. Una vez dentro, encontraron los investigadores, lumican reforzó la actividad de TLR4 al ralentizar su paso a los lisosomas, bolsas donde dichas proteínas se descomponen y reciclan.

Si bien estimuló la actividad de TLR4 en las superficies celulares, lumican, una vez dentro de las células inmunes, tuvo el efecto opuesto sobre el receptor de peaje 9 (TLR9), que se sabe que reacciona al ADN en lugar del LPS bacteriano. Los experimentos demostraron que la unión del ADN de lumican en los endosomas lo mantiene alejado y evita que active TLR9.

Los experimentos confirmaron que los ratones diseñados para carecer del gen de lumican tienen problemas para combatir las infecciones bacterianas (menor respuesta de citocinas, aclaramiento más lento, mayor pérdida de peso) y problemas para restringir la reacción inmune exagerada a las bacterias (sepsis). Los autores del estudio también encontraron niveles elevados de lumican en el plasma sanguíneo de los pacientes con sepsis humana, y que las células inmunes humanas (monocitos sanguíneos) tratadas con lumican tenían una actividad de TLR4 elevada, pero suprimieron las respuestas de TLR9.

Los hallazgos sugieren que el tejido conectivo y las proteínas de la matriz extracelular como el lumican, operan normalmente fuera de las células, pero a medida que la enfermedad o el daño descomponen la ECM, son absorbidos y regulan las células inmunes que se dirigen al daño.