Preguntas químicas en contextos biológicos

Doctor en Química, investigador principal del CONICET y con una carisma que contagia el entusiasmo y la pasión por su trabajo, Alejandro Vila no solo se hace preguntas químicas en contextos biológicos sino que es el Director de uno de los institutos de investigación más importantes de Argentina: el Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR-CONICET). Trabaja además, en la Plataforma Científico-Tecnológica de Biología Estructural y Metabolómica de Argentina que será inaugurada el próximo año 2014.

Dr. Alejandro Vila

Teniendo cientos de personas bajo su responsabilidad, además de su propio grupo de investigación, el Dr. Alejandro Vila hace un hueco en su agenda para contarnos algunas de las preguntas que persiguen sus investigaciones y ponernos al día de sobre temas tan relevantes y cercanos a nuestra vida cotidiana como son los antibióticos.

Graduado como Licenciado en Química Industrial para luego convertirse en Doctor en la misma área, y como él bien aclara; a pesar de no haber tenido ni biología ni química biológica en su carrera de grado, Alejandro estudia metales en sistemas biológicos. “Yo soy químico de formación: lo que sigo haciendo es química. Las preguntas que yo tengo son químicas pero en sistemas biológicos”. Esto demuestra su visión y a su vez, lo versátil y multidisciplinaria que es la ciencia.

Instituto de Biología Celular y Molecular de Rosario -IBR – CONICET

Pero para llegar a las investigaciones sobre los metales y las proteínas que él y su grupo estudian, y que podrían parecer un trabalenguas si nos atrevemos a citarlas de forma literal, necesitamos hacer un paréntesis y recorrer un camino que atraviesa estructuras de moléculas, bacterias, antibióticos hasta llegar finalmente a las moléculas y a los metales en los sistemas biológicos.

Proteínas, metales y estructuras

En todas las células que constituyen o son parte de los seres vivos, existen múltiples sustancias, desde átomos hasta moléculas. Son muchas y muy diversas, y permiten que la vida exista tal y como la conocemos. Un grupo de estas moléculas son las proteínas, las cuales cumplen funciones muy importantes y esenciales en los seres vivos.

Dentro de la gran diversidad de proteínas que existen, el grupo de investigación bajo la dirección del Dr. Vila se concentra en estudiar las metaloproteínas, es decir, proteínas que tienen dentro de su estructura iones metálicos, y además, requieren de éstos para cumplir sus funciones biológicas.

Los iones metálicos (metal con carga eléctrica) son esenciales en numerosos procesos biológicos y están presentes en más de la mitad de las proteínas que existen. Como nos comenta Alejandro, los iones nunca están libres, siempre están unidos a las proteínas. Y algo que es muy importante: más allá de ciertos niveles los metales son tóxicos y por ello existen mecanismos que regulan todos los procesos en los que están involucrados.

Grupo de Investigación del Dr. Vila en el IBR

Interrogantes científicos en primera persona

“Trabajo en metales en sistemas biológicos, en particular, metales de transición: zinc y cobre (…) Nosotros queremos ver ¿De qué manera el zinc y el cobre son esenciales en los procesos que estamos estudiando? Y ¿De qué manera el zinc y el cobre llegan a las proteínas?, siendo que no están totalmente libres (…) La pregunta general sería: ¿De qué manera las distintas células se las arreglan para incorporar, transportar y llevar algo que es tóxico?”. Una pregunta química dentro del contexto biológico.

Equipo de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) del IBR.

Con el fin de responder a este interrogante, su grupo de investigación utiliza múltiples técnicas de biología molecular, bioquímica y también de biología estructural. En este último caso, se trata de técnicas que permiten estudiar la estructura en tres dimensiones de las moléculas, analizando su “arquitectura” pero a escala muy pero muy pequeña. Dos de estas técnicas, empleadas por el grupo, son la cristalografía de proteínas y las Resonancia Magnética Nuclear (RMN), gracias a las cuales, como nos comenta Alejandro, en los últimos 15 años ha sido posible resolver estructuras a nivel atómico. Es decir, se ha logrado “ver” cosas que no pueden verse ni siquiera con los microscopios más sofisticados. Cabe destacar que su grupo de investigación fue el primero en montar en la Argentina, en el año 2006, un equipo de RMN de proteínas de 600 MHz (Foto).

Veamos el punto de encuentro entre las preguntas químicas-estructurales y los contextos biológicos, al referirnos a una de las dos líneas de investigación que lidera el Dr. Vila relacionada a la resistencia a los antibióticos.

Los antibióticos y las bacterias “resistentes”

Los denominados antibióticos beta-lactámicos, entre los que se encuentra la penicilina y sus derivados, son los agentes quimioterapéuticos más empleados para el tratamiento de infecciones bacterianas. Constituyen alrededor de la mitad de todos los antibióticos que se producen actualmente en el mundo.

En algunas situaciones, las bacterias son resistentes al “ataque” de los antibióticos, y por lo tanto estos no tienen efecto sobre ellas. La resistencia puede consistir en que las bacterias no se vean afectadas por el antibiótico, o bien en algún mecanismo que les permita “defenderse de ese ataque”. La resistencia a los antibióticos es un mecanismo natural de las bacterias que se ha ido diseminando entre las diferentes especies bacterianas sobre todo desde que los antibióticos comenzaron a utilizarse ampliamente. Incluso Alexander Fleming, descubridor de la penicilina, advirtió acerca del tema cuando aceptó su premio Nobel en el año 1945.

Uno de los mecanismos más conocidos de resistencia es el que poseen para defenderse de los antibióticos beta-lactámicos. Se trata de enzimas que rompen el componente característico de los miembros del grupo -el anillo betalactámico- llamandas beta-lactamasas, inhibiendo la acción de estos antibióticos. Las metalo-beta-lactamasas (MβLs) constituyen la generación más reciente de estas enzimas y poseen un amplio espectro de acción, ya que inactivan todos los antibióticos beta-lactámicos, incluidos los carbapenemes (el último recurso empleado en la clínica actual).

Pero… ¿Cuál es el punto de encuentro entre lo mencionado,los metales y las proteínas que estudia el equipo de investigación?

Las metalo-beta-lactamasas son proteínas que, como bien indica su nombre, poseen metales en su estructura, y por ende, son foco de interés del grupo de investigación del Dr. Vila. Uno de sus objetivos es dilucidar la relación entre su estructura y su función, con el fin último de diseñar y evaluar inhibidores de estas enzimas que tengan aplicación clínica.

“Tener la estructura nos ayuda a saber cómo funcionan (las proteínas). Eso nos ayuda a pensar racionalmente en un mecanismo para que no funcionen. Y el modo de que dejen de funcionar es encontrar una molécula que encastre en el hueco donde sucede la reacción. Es decir, en el lugar donde entra normalmente el antibiótico y es destruido por la enzima, que entre una molécula que compita (…). La enzima (metalo-beta-lactamasa) toma el antibiótico y lo destruye, entonces lo que hay que hacer es engañar a la enzima: presentarle algo que sea parecido”.

Estructura 3D de las moléculas, y ahora… ¿Qué sigue?

Quisimos saber la acerca de la importancia de estudiar la estructura tridimensional de las proteínas; más precisamente, ¿cuál es su aplicabilidad más allá de lo mencionado?

Entre algunas de las varias aplicaciones que posee su conocimiento, Alejandro nos menciona dos:

Representación tridimensional de una proteína: en este caso, la betalactamasa.

Diseño de fármacos. “Si uno tiene una proteína que puede ser blanco para una determinada enfermedad de un virus o una bacteria –y que no está presente en mamíferos- y uno la quiere bloquear; para diseñar un inhibidor, o sea, una molécula que específicamente bloquee su acción y sea letal para el organismo invasor, necesita conocer la estructura”.

Ingeniería de proteínas. “La otra aplicación es que puede servir para hacer ingeniería de proteínas. Si tengo una proteína que la puedo usar en un proceso industrial y,  racionalmente, lo que puedo hacer es o cambiar la funcionalidad, o hacerla más estable en un solvente orgánico, más estable a la temperatura…”

Perspectivas futuras e importancia de las investigaciones

Debido a que no existe una perspectiva demasiado positiva respecto al futuro de la resistencia antibiótica, sobre todo en ambientes hospitalarios, sus estudios denotan una gran importancia a nivel de la salud pública. Y si bien la búsqueda de nuevos blancos para luchar contra las bacterias es igual de importante a buscar inhibidores de las beta-lactamasas; “Un inhibidor te prolonga la vida útil de algo que ya está en el mercado”,  aclara el Dr. Vila en referencia a los antibióticos que ya existen, y dejando en claro que la estrategia a largo plazo es desarrollar fármacos contra nuevos blancos. No obstante, en un contexto en el que estas áreas no son de interés para la actual industria farmacéutica, abocada al desarrollo de fármacos para enfermedades crónicas, cualquier tipo de aporte se vuelve significativo.

Según el Dr. Vila es necesario implementar nuevas estrategias políticas de gestión de salud pública “Estos problemas se pueden resolver con una buena política de salud, con higiene en los hospitales públicos y con higiene y entrenamiento y educación de todos los agentes de salud”.

Por último, quisimos saber su opinión respecto a divulgar los conocimientos generados por la comunidad científica, a lo que nos comenta: “Me parece importante (…). Hoy por hoy el nivel de educación de la gente en todo el mundo aumentó. Así como uno piensa que una persona que no tiene acceso y no usa Internet, hoy pasa a ser virtualmente analfabeto; en un mundo en que uno va a ser usuario de un montón de tecnologías, no conocer ciertas cosas que uno usa va crear una brecha muy grande (…). La gente educada es la que mejor puede decidir. Pienso que es la componente esencial de una sociedad educada”.