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Protectores de estómago, desprotectores de…

Publicado el 27 abril 2017 por Didacforner

Protectores de estómagoEn esta entrada voy a hablar de los llamados (o mal llamados así, después lo veremos) protectores de estómago, más concretamente del conocidísimo omeprazol. Es el segundo medicamento más consumido después del paracetamol, ¿quien no ha tomado en su vida este medicamento? Que vaya por delante que con esta entrada quiera asustar a nadie, no es mi intención. Si te ha recetado omeprazol un médico, debes tomarlo, ya que no tomarlo podría acarrear consecuencias mucho peores. Lo que si haré es describir algunos de los efectos secundarios que lleva el consumo descontrolado de este medicamento (la parte química de estos efectos secundarios, claro está).

Dicho esto, pongamos en su sitio al omeprazol. El omeprazol es una droga (medicamento) utilizado para prevenir la acidez de estómago (reflujo gástrico, úlcera de estómago, etc…) perteneciente al grupo de los “inhibidores de la bomba de protones”.

Los inhibidores de la bomba de protones de las células que recubren la pared interna del estómago tienen una estructura química básica como se muestra en la figura 1 con diferentes sustituyentes en las posiciones R1 a R4. Así tenemos toda una familia de productos con una biodisponibilidas, tiempo de máxima concentración y tiempo de vida media en el organismo diferente a cada compuesto (ver tabla 1 de la referencia [1] y [2]).

estructura básica inhibidores bomba protones

fig. 1, estructura básica de los inhibidores de la bomba protones

Nombre R1 R2 R3 R4

Omeprazol -OCH3 -CH3 -CH3 -CH3

Lansoprazol -H -H -OCH2-CF3 -CH3

Pantoprazol -OCF2H -H -OCH3 -OCH3

Rabeprazol -H -H -O(CH2)3-OCH3 -CH3

Timoprazol -H -H -H -H

quiralidad azufre omeprazolEstos compuestos tienen un átomo quiral, el azufre con cuatro sustituyentes diferentes. Así cuando hablamos de omeprazol estamos hablando de una mezcla de los os enantiómeros R-omeprazol y S-omeprazol (también llamado esomeprazol o tenatoprazol). Lo mismo pasa con el lansoprazol, donde el isómero R se le conoce también como dexlansoprazol (dex de dextrógiro, o R). Esta pequeña diferencia estructural es suficiente para que los diferentes enantiómeros tengan propiedades ligeramente diferentes en cuanto a biodisponibilidad, tiempo en que se alcanza la máxima concentración. Así el omeprazol tiene una biodisponibilidad del 40 %, la concentración máxima se alcanza entre 30 y 180 minutos y un tiempo de vida media entre 30 y 60 minutos. En el caso del esomeprazol la biodisponibilidad es del 64-90 %, la concentración máxima se alcanza a los 90 minutos y su tiempo de vida media está entre 60 y 90 minutos.

Enantiomeros del omeprazol

También es importante remarcar que el omeprazol no es un fármaco como tal, ya que ha de activarse para que cumpla con su cometido en el lugar indicado (a este tipo de compuestos se le conoce como pro-fármacos). Para activarlo necesitamos un medio ácido, ya que en medio neutro el omeprazol es una base débil, químicamente estable y carente de actividad inhibitoria de la bomba de protones. Cuando llega a la célula parietal (las que recubren la pared del estómago) a través de la circulación sanguínea, esta base débil queda atrapada en los conductos secretorios del jugo gástrico, convirtiéndose en un ácido sulfénico y una sulfenamida (en la siguiente figura, la estructura central corresponde al ácido sulfénico y la de la derecha corresponde a la sulfenamida).

activación homeprazol, conversión en el ácido sulfénico y en la sulfenamida

Es esta sulfenamida la que actúa inhibiendo la bomba de protones. Para entender su modo de funcionar, primero daré unas pequeñas pinceladas del funcionamiento de la bomba de protones.

La bomba de protones

La bomba de protones es un complejo enzimático formado por diversas proteínas que es capaz de transportar protones a través de la membrana de una célula. No es exclusivo de las células que recubren la pared del estómago, si no que también lo encontramos en otras células e incluso en orgánulos celulares como mitocondrias, lisosomas, etc.

Un esquema básico de su funcionamiento es que se muestra en el siguiente esquema:

bomba protones células parietales

Vemos que una serie de proteínas transportan iones de una parte a otra de la membrana celular, unas hacia la sangre y otros hacia el interior del estómago. La bomba de protones está formada por dos. La proteína conocida como H+K+APTasa y un transportador simultaneo (o simporte) de Cl– y de K+.

Esta H+K+APTasa es una enzima magnesio-dependiente que está conformada por dos sub-unidades polipeptídicas, una mayor o alfa que reacciona con el ATP citosólico para obtener energía, y una menor o beta cuya función no ha sido establecida completamente. Esta proteína intercambia el H+ citoplasmático derivado del agua por un K+ del fluido canalicular utilizando la energía extraída del ATP.

El otro constituyente de la bomba de protones es un simporte o transportador simultáneo Cl/K+ que transloca estos dos iones contra gradiente de concentración desde la célula al lumen gástrico. Este sistema provee el K+ a ser intercambiado poco después por H+ como se ha indicado, y el Cl que finalmente acompaña al protón para mantener la isoneutralidad.

Protectores de estómago

Si leemos el prospecto del omeprazol, veremos que en ningún sitio aparece la palabra “protector”. Textualmente, dice así:

“El omeprazol inhibe la secreción de ácido en el estómago. Se une a la bomba de protones en la célula parietal gástrica, inhibiendo el transporte final de H + al lumen gástrico”

Esto nos da una idea que no protege al estómago, sino que evita la secreción de ácido clorhídrico por parte de las células parietales. Esta inhibición se produce por la formación de un enlace covalente irreversible entre la sulfenamida formada al entrar el omeprazol en la célula parietal y los aminoácidos cisteína de la bomba de protones.

Esta unión es irreversible, por lo que esa proteína transportadora queda inutilizada y producción de más ácido clorhídrico depende de la síntesis de nuevas proteínas.

reacción omeprazol atpasa

Como cualquier otro medicamento, estos fármacos tienen efectos secundarios (no todo iban a ser ventajas); cuando se consumen de forma prolongada se ha podido apreciar unos efectos leves, como son estreñimiento, nauseas, gases, vómitos y dolor de cabeza y unos efectos moderados o graves, como disminución de la absorción de calcio (osteoporosis), magnesio (hipomagnesemia) y vitamina B12 (anemia perniciosa, daños neurológicos y demencia) y la proliferación de infecciones intestinales y neumonías [4].

También tiene efectos negativos ya que interactúa con los centros oxidativos del citocromo P450 y puede alterar la absorción de algunos fármacos al disminuir la acidez del estómago, como es el caso del bismuto, cafeína, diacepam, digoxina, fenitoína, methotrexate, nifedipina y warfarina. Además inhibe el metabolismo del citalopram, escitalopram, fluoxetina, olanzapina, pentamidina, sertralina y variconazol.

Un último efecto secundario menos conocido es la disminución del glutatión, una molécula que previene el estrés oxidativo y por consiguiente el cáncer.

Disminución de los niveles de glutatión

molécula de glutatiónEl glutatión, que ya ha aparecido en diversas entradas de este blog (ver entrada Paracetamol, ¿es tan seguro como parece?El oscuro secreto del poleo), es la principal molécula que tiene el organismo para deshacerse de los radicales libres producto del estrés oxidativo del metabolismo. También es utilizado para combinarse con las moléculas dañinas en el citocromo P450, conjugándose con ellas dando lugar a compuestos menos tóxico o inocuos.

Como he comentado antes, la unión  sulfenamida-SS-cisteína es irreversible, pero el glutatión consigue unirse a la sulfanamida (formando sulfenamida-SS-glutatión) y volviendo a activar dicha proteína. Debido a esto hay una disminución del glutatión, desprotegiendo a nuestro cuerpo de los agentes oxidantes al disminuir la concentración de glutatión disponible [5].

Absorción de vitamina B12

Cianocobalamina o vitamina B12La vitamina B12 solo la pueden sintetizar los microorganismos, siendo las plantas y los animales incapaces de sintetizarla. Así pues, los requerimientos de esta vitamina solo se obtienen a partir de los nutrientes de los alimentos. Para un correcto funcionamiento del metabolismo se necesita una cantidad ínfima de esta vitamina, del orden de 0,0002 µg/ml de sangre.

Un trabajo publicado a finales de 2013 en la revista The Journal of the American Medical Association (ver [3]), demostró que existe un vínculo entre el consumo continuado durante 2 o más años de fármacos inhibidores de la bomba de protones y unas concentraciones deficientes de vitamina B12. El déficit de vitamina B12 se asocia con anemia y problemas neurológicos, incluyendo la predisposición a la demencia.

Cuando ingerimos vitamina B12 en los alimentos, esta siempre va acompañada de alguna proteína. Al llegar al estomago, debido al medio ácido allí presente esta vitamina se hidroliza (se separa de la proteína portadora) y se une a otra glucoproteína denominada “factor intrínseco” presente en el jugo gástrico, imprescindible para el transporte de la vitamina B12 al interior de las células que tapizan el intestino. Desde allí, otras proteínas denominadas genéricamente transcobalaminas distribuyen la vitamina en los tejidos periféricos.

Cuando tomamos inhibidores de la bomba de protones, este medio ácido no es tan acusado, por lo que la hidrólisis de la vitamina B12 no se produce y no se realiza el transporte al interior de las células, por lo que las posibilidades de tener anemia perniciosa  u otras complicaciones por falta de esta vitamina aumentan.

Conclusiones

Como veis, ningún medicamento es un caramelo, y el omeprazol evidentemente tampoco. No estoy tratando de asustaros, estos efectos secundarios no ocurren por tomar uno o dos omeprazol. Estos efectos secundarios son consecuencia del abuso sin prescripción médica.

El omeprazol está indicado para:

  • Tratamiento agudo de las úlceras duodenal o gástrica benigna, incluyendo los pacientes que necesiten tomar AINEs (antiinflamatorios no esteroideos).
  • Tratamiento de la úlcera duodenal o gástrica asociada a Helicobacter pylori, junto al tratamiento antibiótiotico pertienente en triple o cuádruple terapia.
  • Tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo.
  • Tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison y otros síndromes de hipersecreción gástrica (recalco “hipersecreción”).
  • Tratamiento preventivo de úlcera duodenal o gástrica, o erosiones gastroduodenales provocadas por AINEs en pacientes ancianos, con enfermedades crónicas previas o con antecedentes previos de úlcera.

Como veis, por tomar ibuprofeno sin más, durante digamos 7 días, no está indicado tomar omeprazol, por tener una comida copiosa, no está indicado tomar omeprazol, y por tomar un elevado y diverso número de medicamentos, NO está indicado tomar omeprazol y recalco, a no ser que un medico te lo haya prescrito.

Referencias y fuentes de datos

[1] Seguridad de la utilización de los inhibidores de la bomba de protones

[2] Comparative effectiveness of proton pump inhibitors

[3] Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B12 Deficiency

[4] Efectos adversos de los inhibidores de la bomba de protones: revisión de evidencias y posicionamiento de la Sociedad Española de Patología Digestiva

[5] Emerging Mechanisms of Glutathione-dependent Chemistry in Biology and Disease

¿Qué debemos conocer de los inhibidores de bomba protones, para su uso en las unidades de dolor?

Deficiencia de vitamina B12 y supresores de la acidez gástrica

Antioxidantes, multirresistencia y cáncer: desmontando mitos. Los beneficios de dieta paleo-cetogénica y suplementos


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